影響自主神經系統的藥物.doc

蚈羂芁芈薄羁羀蒄蒀羀肃芇螈聿膅蒂蚄肈芇芅薀肇羇蒀蒆肇腿芃袅肆芁蕿螁肅莄莁蚇肄肃薇薃蚀膆莀葿蚀芈薅螈蝿羈莈蚄螈肀薄薀螇节莆薆螆莅艿袄螅肄蒅螀螄膇芇蚆螄艿蒃薂螃罿芆蒈袂肁蒁螇袁膃芄蚃袀莅蒀虿衿肅莂薅袈膇薈蒁袈芀莁蝿袇罿薆蚅羆肂荿薁羅膄薄蒇羄芆莇袆羃肆膀螂羃膈蒅蚈羂芁芈薄羁羀蒄蒀羀肃芇螈聿膅蒂蚄肈芇芅薀肇羇蒀蒆肇腿芃袅肆芁蕿螁肅莄莁蚇肄肃薇薃蚀膆莀葿蚀芈薅螈蝿羈莈蚄螈肀薄薀螇节莆薆螆莅艿袄螅肄蒅螀螄膇芇蚆螄艿蒃薂螃罿芆蒈袂肁蒁螇袁膃芄蚃袀莅蒀虿衿肅莂薅袈膇薈蒁袈芀莁蝿袇罿薆蚅羆肂荿薁羅膄薄蒇羄芆莇袆羃肆膀螂羃膈蒅蚈羂芁芈薄羁羀蒄蒀羀肃芇螈聿膅蒂蚄肈芇芅薀肇羇蒀蒆肇腿芃袅肆芁蕿螁肅莄莁蚇肄肃薇薃蚀膆莀葿蚀芈薅螈蝿羈莈蚄螈肀薄薀螇节莆薆螆莅艿袄螅肄蒅螀螄膇芇蚆螄艿蒃薂螃罿芆蒈袂肁蒁螇袁膃芄蚃袀莅蒀虿衿肅莂薅袈膇薈蒁袈芀莁蝿袇罿薆蚅羆肂荿薁羅膄薄蒇羄芆莇袆羃肆膀螂羃膈蒅蚈羂芁芈薄羁羀蒄蒀羀肃芇螈聿膅蒂蚄肈芇芅薀肇羇蒀蒆肇腿芃袅肆芁蕿螁肅莄 自主神經系統簡介藥物不會在身體內增加新的功能，只是改變身體原有的功能，因此在了解藥物的作用之前，需要先了解正常的生理功能。一神經系統之結構 分為兩類：1. 包含大腦及脊髓之中樞神經；2. 中樞神經系統以外的神經元，就是周邊神經。 周邊神經又分為兩種：1. 第一種是傳入神經，也就是感覺神經2. 第二種是傳出神經，中樞神經藉由傳出神經來控制身體各個部分。 由中樞傳至周邊的神經可分為兩種：1. 第一種是可以用意志控制的，例如骨骼肌是經由體神經來控制2. 另一種是無法用意志控制的，例如心跳，血壓，胃腸道的運動。這一部份的功能就是透過自主神經系統來控制，因為這些神經有自主性，不受意志的控制，所以叫做自主神經。二自主神經系統A. 兩種不同型態的傳出神經元將中樞神經傳出的神經脈衝傳送到作用器官上：1. 節前神經元，神經節前的神經元；2. 節後神經元，神經節後的神經元。*、神經節指的是在周邊組織，神經細胞聚集的地方。*、神經元與神經元交接的地方或者是神經元與作用器官交接的地方叫做Synapse(突觸)。突觸可分為前後，突觸前的神經纖維釋放出神經傳遞物質(neurotransmitter)，由突觸後的受體(receptor)來接收。細胞以此方式來傳遞訊息；表達作用。B. 在解剖學的基礎上分為兩類(注意：解剖學的分類就是一種位置上的分類)1. 交感神經(Sympathetic)：其節前神經元從脊髓胸段的第一段到腰段的第三段傳出來節前神經元的細胞體(cell body)，位於脊髓內，神經纖維(axon)傳至神經節。傳出的纖維不是很長，在神經節與節後神經元相接。節後神經元的細胞體位於神經節內，其神經纖維傳到作用的器官，也就是內臟。2. 副交感神經(Parasympathetic)：其節前神經元是從延腦內或者是脊髓薦骨的2，3，4段傳出，神經纖維很長，一直傳至位於內臟附近的神經節與節後神經元相接。節後神經元再傳至內臟。C. 交感神經及副交感神經在體內分布的位置不一樣，他們在體內的作用也不一樣，他們的作用大體上可以說是互相對抗。1. 交感神經的作用在當受到驚嚇想逃時就會顯現出來。而且顯現出一種整體性的反應。這些作用包括 瞳孔擴張使更多的光線進入視網膜* 支氣管擴張 (使肺部的換氣量增加) 心跳加快，心收縮力增強、血壓上昇 胃腸道的運動降低 體表及內臟器官的血管收縮，但骨骼肌的血管擴張 (使骨骼肌有充分的血流供應) 增加肝醣的分解，而增加血糖的濃度2. 副交感神經大部份的作用和交感神經的作用相反。剛剛所說的交感神經興奮作用的反向就是副交感神經的作用。3. 雖然大部分的器官都受到兩種神經支配但亦有少數的器官只受一種神經支配， 例如副交感神經沒有支配血管；而二種神經系統的作用也不全相反，例如二種系統皆增加唾液腺的分泌。4. 交感神經與副交感神經在體內保持一種平衡的狀態，一有失調就會造成疾病。通常在白天或警覺性高時交感神經的活性會較高；夜晚、飯後或睡覺時，副交感神經系統的活性較高。*、瞳孔的收縮由兩種肌肉控制，第一種是放射肌， 第二種是環狀肌，當交感神經興奮使放射肌收縮，瞳孔就會放大。副交感神經興奮則使環狀肌收縮，造成瞳孔縮小。此外，交感調控遠距離的對焦；副交感則負責近物的對焦。三介紹兩種新名稱：A. Cholinergic neuron (膽鹼素性神經元)： 神經纖維所釋放的傳遞物質為Acetylcholine (ACh, 乙醯膽鹼)B. Adrenergic neuron (腎上腺素性神經元)： 神經纖維所釋放的傳遞物質為Norepinephrine(NE, 正腎上腺素)l 自主神經系統透過這兩種神經元來發揮作用。將自主神經系統與上面這二種神經元配合在一起，(參照圖3-2)1. 一般說來，交感節後神經元釋放的傳遞物質為NE(屬於Adrenergic neuron)；副交感神經節後神經元釋放的物質為ACh(屬於Cholinergic neuron)。因此影響NE作用的藥物，會影響交感神經系統；影響ACh作用的藥物則會影響副交感系統。2. 汗腺的分泌由交感神經系統(解剖名稱)控制，但傳至汗腺的交感節後神經元所釋放的傳遞物質為ACh(亦即屬於cholinergic neuron)，因此影響ACh作用的藥物，會影響汗腺的分泌。3. 整理如下：a. 屬於Adrenergic Neuron的神經元有：- 交感神經節後神經元b. 屬於Cholinergic Neuron的神經元有：- 傳至神經節之節前神經元(交感及副交感)- 副交感節後神經元- 交感傳至腎上腺髓質之神經元*- 交感傳至汗腺之節後神經元- 體神經元- 某些中樞神經元*、交感神經興奮後會活化腎上腺髓質使其釋放Epinephrine(腎上腺素)，Epinephrine進入血液循環分布至全身各處。因此，交感神經興奮後會活化(1)受交感神經元支配的器官；(2)不受神經元支配但有腎上腺素性受體的器官。四受體(receptor)突觸後有受體( receptor)來接收突觸前神經纖維所釋放的傳遞物質，這樣子，norepinephrine或者是acetylcholine的作用才能表現出來。A. 自主神經的受體可分為二大類：1. Cholinoceptor(cholinergic receptor，膽鹼性受體)：與ACh結合的受體，可再分為二類：a. Nicotinic receptor (菸鹼受體)：因為尼古丁(菸鹼)，與這種受體的結合比acetylcholine與這種受體的結合強，因此稱此類受體為nicotinic receptor，。這類受體位於神經肌肉接合處及自主神經節。b. Muscarinic receptor (蕈毒鹼受體)：Muscarine為一種毒菇內含的物質，其與這種receptor的結合比acetylcholine強。位於副交感節後神經元所支配的器官上。2. Adrenoceptor(adrenergic receptor，腎上腺素受體)：與NE結合的受體。位於交感節後神經元所支配的器官上。B. 受體是一種蛋白質，當傳遞物質與受體結合後，就會活化受體，受體被活化後可能會打開一些管道(Channel)或者會增加第二轉訊物(second messenger)的產生，進而造成一些細胞內的反應。C. 交感神經或副交感神經釋放的物質只有兩種，Acetylcholine 或者是 Norepinephrine，但是他們產生的作用非常的複雜，非常的多樣性。例如，當交感神經興奮的時候，體表的血管會收縮，然而供應骨骼肌的血管會放鬆(使更多的血液可以供應骨骼肌的活動，所以可以應付突發狀況)。交感節後神經元都是一樣釋放Norepinephrine，但卻使不同部位的血管產生不一樣的作用! 為什麼會這樣，很簡單，因為受體不一樣。受體不一樣所傳遞的作用也就不一樣。前述受體(膽鹼性受體、蕈毒鹼受體、腎上腺素受體)皆可再細分為數個亞型，每個亞型活化後所呈現出的反應不同。 五自主神經受體及其活化後所呈現的反應l 當交感神經或副交感神經興奮，在某一器官活化某一類的受體後，會產生各種不同的生理作用。1. Muscarinic receptor在器官上的受體可以分為M1、M2、M3。M1存在於胃壁細胞，M2見於心臟及平滑肌細胞，M3於外泌腺及平滑肌上發現，這些亞型受體皆存在於神經元上。2. Nicotinic receptor的受體分為NM、NG、NB。3. Adrenergic receptor的受體大體上可分為a1、a2、b1、b2。a1受體主要位於血管平滑肌上；a2受體位於突觸前；b1受體位於心臟；b2位於支氣管平滑肌上。 l 交感神經或是副交感神經作用的多樣性就是因為這些不同的受體造成的。而且有很多藥物是藉由作用在專一的受體上來發揮他的藥效；如果有一個藥物屬於b1 adrenoceptor 的作用劑，那麼這一個藥物應該是一個具有選擇性，只會作用在心臟，增加心跳及收縮力的藥物。l 體內不同器官所具有的腎上腺素及膽鹼素性受體的類型不同，因此當交感或副交感神經系統興奮時，體內各器官就呈現出多樣性的生理作用(參照表3-4)。六影響自主神經系統的藥物l 只要會影響Cholinergic 或Adrenergic neuron傳導的藥物，就會影響自主神經系統。因此介紹藥物之前，需先了解cholinergic 及adrenergic neuron的傳導l 相關的名稱，以影響cholinergic neuron傳導的藥物為例a. 作用與acetylcholine類似的藥物：- cholinergic agonists(膽鹼性致效劑)；- cholinoceptor stimulants(膽鹼性受體刺激劑)； - cholinomimetic drugs(擬膽鹼性藥物)；- parasympathomimetics(擬副交感神經藥物)b. 阻斷acetylcholine作用的藥物：- cholinergic antagonists (膽鹼性拮抗劑)；- cholinergic blockers(膽鹼性阻斷劑)；- cholinoceptor antagonists (膽鹼性受體拮抗劑)；- anticholinergic drugs(抗膽鹼性藥物)；- parasympatholytics(副交感神經抑制劑)膽鹼性藥物一、Cholinergic Neuron的神經傳導：可分為七個步驟1. 首先choline膽鹼被運入細胞內，然後與Acetyl CoA反應產生acetylcholine2. 之後acetylcholine進入儲存小泡(vesicle)3. 當有動作電位傳至神經末梢時，神經末梢細胞膜上的鈣通道打開，增加胞內鈣離子的濃度，使突觸小泡與細胞膜結合而釋放acetylcholine。acetylcholine的釋放可被Botulinum Toxin(肉毒桿菌毒素)或aminoglycoside抗生素阻斷。4. 釋放出的acetylcholine與突觸後的受體結合5. 藉由改變離子的流動或第二傳訊物的量來產生作用6. Acetylcholine會被位於突觸的acetylcholinesterase水解成choline及acetate7. 最後，choline被回收到神經纖維，被再利用。影響其中任何一個步驟，都會影響Cholinergic Neuron的傳導。目前臨床上使用的藥物以影響第四個步驟為主。二Cholinergic agonist (膽鹼性致效劑)A. 就是那些具有與acetylcholine相同作用的藥物。當一個藥物與acetylcholine的作用類似時，它可以作用在很多地方。它會作用在副交感節後神經纖維支配的器官、汗腺、肌肉以及交感或副交感神經的神經節等，影響之範圍，視濃度之高低而定。就藥理學的觀點，藥物最好能專一性(選擇性)的作用在標的器官。怎樣能使藥物只作用於副交感節後神經纖維所支配的器官而不影響肌肉或神經節呢? 第一：在器官上，與acetylcholine結合的受體是muscarinic receptor， 但肌肉或神經節上acetylcholine的受體是Nicotinic receptor，所以一個只作用在muscarinic receptor的藥物，就具有選擇性。第二：如果一個藥物對二種receptor皆有作用，或是會增加acetylcholine的釋放量，則這個藥物不具專一性；但是只要局部給藥就可以限定藥物的作用範圍，而達到作用的選擇性。B. 簡單的將其分為兩類1. 直接作用型：- 直接對muscarinic receptor或/及nicotinic receptor作用的藥物- 藥物稱為muscarinic agonist或/及nicotinic agonist2. 間接作用型：- 抑制acetylcholinesterase的藥物，acetylcholinesterase被抑制後，神經末梢釋放出的acetylcholine不能被水解，在突觸的量就會增多，作用就會加強。- 藥物稱為cholinesterase inhibitors(膽鹼脂抑制劑)或anticholinesterase drugs(抗膽鹼脂藥物)C. 直接作用劑：作用與活化副交感神經後的作用相同，如增加胃腸道蠕動，縮瞳等 Acetylcholine 作用部位太多，而且很快被acetylcholinesterase水解掉，臨床上的用途不大 Carbachol 對Muscarinic及Nicotinic receptor皆有作用， 不易被乙醯膽鹼水解 用於眼科之縮瞳劑 Bethanechol 只對Muscarinic receptor 有作用 不會被乙醯膽鹼水解 對胃腸道及膀胱的作用較具特異性 用於無張力狀態的膀胱及增加手術後的胃腸蠕動 Pilocarpine 由毛果芸香的樹葉提煉出的生物鹼 只對Muscarinic receptor 有作用 局部使用可快速降低眼內壓。用於青光眼的治療D. 間接作用劑：此類藥物依抑制乙醯膽鹼脂的方式分為可逆性及不可逆性1. 可逆性 Neostigmine 為四級胺化合物，不能透過血腦障壁，無中樞神經系統作用。對眼角膜滲透力差，不應用於眼科 刺激膀胱及胃腸道的蠕動，治療手術後尿滯留、腹脹 能改善重症肌無力(myasthenia gravis)的症狀 Edrophonium 作用與neostigmine類似 作用時間極短 (可逆性作用且腎臟能迅速清除此藥) 靜脈注射用於重症肌無力的診斷(若注射此藥無法改善症狀，則可能是其他因素導致肌肉收縮無力) Physostigmine，毒扁豆鹼 可通過血腦障壁，產生中樞神經興奮作用 用於青光眼的治療 (pilocarpine較佳)2. 不可逆性：有機磷化合物 Isoflurophate 與acetylcholinesterase形成不可逆性的共價結合 用於青光眼，作用時間7 天 農藥(Parathion)，神經毒氣(Sarin) 中毒症狀(表4-7)：- 蕈毒鹼性(副交感過度興奮的症狀)：腹瀉、縮瞳、支氣管痙攣、流涎、盜汗、心博減慢等- 菸鹼性：肌肉麻痺- 中樞：興奮、顫抖、意識混亂3. 乙醯膽鹼之再活化- Pralidoxime(PAM) 復活膽鹼酯三Cholinergic antagonist (擬膽鹼素性拮抗劑)：l 阻斷acetylcholine作用的藥物，此類藥物可細分成三類A. 第一類藥物阻斷副交感節後神經元釋放的acetylcholine對muscarinic receptor的作用，此類藥物叫做antimuscarinic agent(抗毒蕈素性藥物)或muscarinic antagonists(蕈毒鹼性拮抗劑)B. 第二類藥物是阻斷節前神經元與節後神經元在神經節接合處的傳導，稱為ganglionic blocker (神經節阻斷劑)C. 第三類藥物是阻斷神經與肌肉間的傳導，稱為neuromuscular blocker(神經肌肉阻斷劑)或skeletal muscle relaxants(骨骼肌鬆弛劑)A. 抗毒蕈素性藥物：或稱parasympatholytics(副交感神經解藥；副交感神經抑制劑)l atropine, scopolamine是從顛茄等植物抽取出的生物鹼。這類藥物可以與muscarinic receptor結合，進而減少acetylcholine與muscarinic receptor結合的機率。這二種藥物除了作用在副交感神經外，皆可進入中樞神經，這增加他們作用的複雜性。1. Atropine(阿托品) Atropine阻斷副交感神經的傳導，副交感神經興奮後所產生作用的反面作用，就是atropine的作用。 藥理作用非常的廣泛，但不同器官對此藥物所產生的阻斷作用具有不同的敏感度：- 低劑量：作用在唾液腺、汗腺及支氣管 造成口乾、抑制流汗，以及支氣管鬆弛- 較高劑量：造成瞳孔擴張、視力調節麻痺(近物看不清)、心跳加速- 更高劑量：抑制胃腸及膀胱的蠕動 造成便秘、尿滯留；此劑量也會抑制胃酸的分泌。- 中毒劑量：幻覺，昏迷2. Scopolamine (Buscopan, Hyoscine)- 在周邊自主神經系統的作用類似atropine- 自有特色：經作用在中樞神經來的鎮靜作用及止吐作用- 是目前用於motion sickness(動暈病)最有效的藥物3. Pirenzepine- M1選擇性拮抗劑，用於胃潰瘍的治療4. Ipratropium- 鬆弛支氣管平滑肌，以噴霧劑投予，用於治療氣喘5. Tropicamide- 眼科用藥，用來治療假性近視，以及散瞳以供眼底檢查l 有許多藥物，如抗組織胺藥物、抗精神病藥，及三環抗憂鬱劑等藥物(以後的課程會提及)，其化學結構式與atropine類似，因此常有口乾、便秘等副作用，又稱類阿托品作用(atropine-like effects)B. 神經節阻斷劑 此類藥物阻斷交感及副交感神經神經節的nicotinic receptor，作用複雜且難以預測，臨床上極少使用。 同時受交感及副交感神經支配的器官，常有一方佔優勢。如交感神經控制血管平滑肌，副交感控制胃腸道。神經節阻斷劑會拮抗這些優勢作用。1. Trimethaphan- 靜脈注射用於治療舒張壓高於150mmHg的高血壓危象。C. 神經肌肉阻斷劑：麻醉前用藥 又可分為兩類1. 競爭性的阻斷劑，又叫做非去極化阻斷劑。- 此類藥物可以與神經肌肉接合處的nicotinic receptor結合，進而減少acetylcholine與nicotinic receptor結合的機率，而造成肌肉的鬆弛及麻痺。在全身麻醉時，用於骨骼肌鬆弛。- 代表藥物是tubocurarine (箭毒)。此藥除了阻斷神經肌傳導外，尚有其他副作用如引起組織胺釋放造成支氣管痙攣和蕁麻疹。- 一些新的藥物(參照表4-12)，例如gallamine, pancuronium等，作用機轉與tubocurarine類似，較不會促進組織胺釋放。然而，有些藥物會拮抗心臟蕈毒鹼受體，而引起心跳過速。- 這些藥物皆需以靜脈注射給與。2. 去極化阻斷劑- 此類藥物會