肺结核指南课件

2003年ATS/CDC/IDSA: 肺结核的治疗,徐 凌,治疗策略 强化期:2月，巩固期:4或7月,6月治疗方案中，强化期需4联抗痨（INH耐药菌株比例较高）。 如果药敏证实为敏感菌株，不需要使用EMB。 儿童视力监测困难，通常不建议使用EMB，除非(1)可能为耐INH菌株感染；(2)成人型结核（上叶浸润、空洞形成）。 严重肝病、痛风、妊娠时不要使用PZA。 因全球耐SM菌株日益增加,不建议用SM替代EMB，除非药敏证实为SM敏感菌株或该地区无SM耐药菌株。,强化期INH 、RIF、PZA、EMB,以下3种情况，巩固期需7个月： （1）敏感菌株引起的空洞型肺结核且治疗 2个月后痰培养仍阳性者。 （2）强化期未使用PZA者。 （3）治疗2个月后痰培养仍阳性、巩固期接受每周1次INH、RPT者。 空洞型肺结核或治疗 2个月后痰培养仍阳性者，如有以下情况需考虑延长治疗： （1）低于理想体重10以上 （2）HIV感染 （3）胸片上病变范围广泛,巩固期INH、RIF,培养阴性的结核，含INH、RIF方案治疗4月即有效。 含RIF方案中，2月强化期后继续使用PZA不提供额外疗效。 HIV感染者CD4+100ml时，不建议每周2次给药 每周1次INH、RPT仅用于HIV（）、治疗2月时痰涂片（）的非空洞型肺结核患者 RPT不要用于HIV感染者或肺外结核者。,巩固期INH、RIF,菌阳肺结核的治疗,活动性、菌阴肺结核及非活动性结核的治疗,结核治疗方案,不能使用INH，或为INH耐药株： a. RIF、PZA、EMB 6月：与含INH的方案疗效相似 b. RIF、EMB12月，至少在 2月强化期中服用PZA 多种一线药不能使用：同多药耐药结核,治疗时的注意事项（1）,对所有结核患者均建议行HIV检测。 对HIV感染者应测定CD4+细胞数。 有感染乙肝、丙肝危险因素者（如：注射吸毒、生于亚洲或非洲、HIV感染）应行相关病毒学检测。 所有成人于治疗前均应测定AST、ALT、BIL、AKP、Cr、PLT。治疗期间无需常规测定肝肾功能和PLT，除非患者治疗前即存在异常或有肝损的高危险（乙肝、丙肝感染、嗜酒）。,治疗时的注意事项（2）,如果服用EMB，治疗前需测定视力及红绿色觉。治疗后每月询问视力情况（视物模糊或暗点）。用药2月以上、用量15-20mg/kg、肾功能不全的患者应每月测定视力及红绿色觉。 肺结核治疗期间应至少每月行痰涂片和培养（痰涂片阳性者每2周1次），直至连续两次培养阴性。 一线抗结核药应一起服用；避免分次服药。 使用复合制剂时需注意：如果患者的体重90kg，三药复合制剂中的PZA剂量将不足，需另外补充PZA。,治疗失败与高复发危险患者的识别,最初的胸片上有空洞且2月强化期结束时痰培养阳性的患者容易治疗失败或复发。 USPHS研究中，空洞2月时痰培养阳性者复发率近21，只有上述一项者复发率56，两项均无者复发率为2。,特殊情况下的治疗 HIV感染者,同时进行抗逆转录病毒治疗和抗结核治疗是不明智的。 专家的意见为：首先抗结核治疗。48周后开始抗逆转录病毒治疗。 CD4350/ul者，可于抗结核治疗开始后任何时候开始抗逆转录病毒治疗。 已开始抗逆转录病毒治疗者通常应继续治疗，治疗方案根据药物药物相互作用进行调整。 CD4+ 100/ul者应接受每日或每周3次的治疗。,特殊情况下的治疗 HIV感染者,抗逆转录病毒药可分为： （1）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs） （2）核苷酸类似物逆转录酶抑制剂（NtRTIs） （3）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） （4）蛋白酶抑制剂（PIs） NRTIs和NtRTIs与标准抗结核药之间没有明显的相互作用，可与利福霉素合用而无需调整剂量。 NNRTIs和PIs，随药物的不同，对细胞色素P450同功酶有抑制或诱导作用，会改变利福布丁的血浓度。,特殊情况下的治疗 HIV感染者,尽量全程使用利福霉素。 利福布丁的药物相互作用较少，可代替RIF，与RIF有相等的疗效（利福布丁与抗逆转录病毒药需调整剂量）。 RIF可与某些抗逆转录病毒药合用。 CDC建议方案： RIF依菲韦伦2种NRTIs RIF利托那韦（ritonavir，PIs）1种以上NRTIs RIF利托那韦沙奎那韦（saquinavir，PIs） RIF3种NRTIs,特殊情况下的治疗 HIV感染者,NNRTIs中的地拉韦定（delavirdine)不能与任何利福霉素合用奈韦拉平 （nevirapine） 依菲韦伦 （efavirenz） 接受RIF治疗的患者开始NNRTIs或PIs治疗时，在最后一剂RIF和第一剂NNRTIs或PIs之间通常需有2周的洗脱期，以降低RIF的酶诱导作用，这期间可使用利福布丁。,与RIF合用时需增加剂量 与利福布丁合用时无需增加剂量,特殊情况下的治疗 HIV感染者,偶尔，抗结核治疗后患者的症状、体征、影像学会有暂时恶化，称为矛盾反应，认为与有效抗逆转录病毒治疗引起的免疫重构有关。 治疗： a.非类固醇抗炎药可缓解症状。 b.严重矛盾反应者可使用强的松1-2mg/kg/d治疗1-2周，然后逐渐减量。但尚无对照研究支持这种用法。,特殊情况下的治疗 儿童,婴儿及4岁以下儿童发生播散性结核的风险高，因此一旦疑诊结核即应开始治疗。 儿童视力监测困难，通常不建议使用EMB，除非(1)可能为耐INH菌株感染；(2)成人型结核（上叶浸润、空洞形成）。 播散性结核和结核性脑膜炎需治疗912个月。 美国儿科协会建议HIV儿童需接受最少9个月的抗结核治疗。,特殊情况下的治疗 儿童,不建议每周3次给药 婴儿、儿童、青少年接受INH治疗时建议补充VitB6 肺门淋巴结肿大及其引起的肺不张需23年方能恢复，因此胸片上持续的异常不能作为延长治疗的依据。,特殊情况下的治疗 肺外结核,结核性脑膜炎需治疗912个月，其它部位的结核均为6个月。对治疗反应慢者也应考虑延长治疗。 结核性心包炎和结核性脑膜炎时建议使用激素。,特殊情况下的治疗 淋巴结核,接受治疗期间或治疗结束后，受累淋巴结可增大，但无任何细菌学复发的证据，偶尔会出现新的淋巴结。,肺外结核,特殊情况下的治疗 结核性心包炎,疗程6月 前11周加用激素： 成人：强的松 60mg/d 4周 30mg/d 4周 15mg/d 2周 5mg/d 1周 儿童：强的松 1mg/kg/d开始，减量同上,肺外结核,特殊情况下的治疗 结核性胸膜炎,激素不能减少胸膜增厚的发生 Wyser研究： 在充分引流的基础上将患者分为两组： A. 口服强的松 B. 安慰剂 结果：充分引流可使症状迅速缓解，激素对症状缓解的附加效应极小。,肺外结核,特殊情况下的治疗 结核性脑膜炎,INHRIFPZAEMB 2月，INHRIF 710月 （敏感菌株） 建议所有患者均加用地塞米松，尤其意识状态受损者。 成人、25kg儿童：地塞米松 12mg/d 25kg儿童：地塞米松 8mg/d 3周后开始减量，之后的3周内逐渐减完 反复腰穿监测CSF的变化,肺外结核,特殊情况下的治疗 播散性结核,疗程6月（儿童9月） 播散性结核引起的呼吸衰竭可使用激素治疗。 （此为专家意见，没有数据支持这种使用）,肺外结核,特殊情况下的治疗 泌尿生殖道结核,尿检正常的情况下尿培养可阳性，这不一定代表泌尿生殖道受累,肺外结核,特殊情况下的治疗 培养阴性的肺结核及影像学上以前的肺结核,见图2 PPD阳性、影像学显示有陈旧肺结核（如；上叶纤维结节样浸润），但未接受足够治疗者，以后发展为结核的危险性高。 一旦排除了活动性结核（如：培养阴性和胸部影像学稳定），可按潜在结核感染治疗：INH9月；RIF或RIFINH4月；RIF+PZA2月。,特殊情况下的治疗 肾功能不全,增加给药间隔，而不是降低药物剂量 血透清除一部分INH、EMB，大部分PZA，不清除RIF 血透清除40链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素 6.3的PAS及其大部分代谢物 56的环丝氨酸 不清除异硫异烟胺和氟喹诺酮类 血透患者，所有药物应于透析后给予。 腹透对抗结核药物清除的影响知之甚少。,特殊情况下的治疗 肾功能不全,特殊情况下的治疗 肝病,如果开始治疗前AST高于正常3倍（异常不是由结核引起），治疗方案可选择如下： （1）RIFEMBPZA：6月 （2）INHRIFEMB：9月，一旦证实结核菌对INH、RIF敏感，2月后可停EMB,特殊情况下的治疗 肝病,（3）严重肝病： 仅使用一种肝毒性药物，通常为RIFEMB，1218月 最好在最初的2个月再加另一种药，如氟喹诺酮类，但没有数据支持这一建议。 （4）严重不稳定肝病： SMEMB氟喹诺酮类一种二线口服药： 1824月,特殊情况下的治疗 妊娠及哺乳,妊娠妇女有中高度患结核的可能时即应开始治疗。 最初的方案应包括INH、RIF、EMB，虽然这3个药均通过胎盘，但没有致畸性。 WHO和IUATLD建议妊娠时可常规使用PZA，但美国不建议这样使用。如果强化期未使用PZA，疗程至少为9个月。 尚未发现PAS有致畸性。,特殊情况下的治疗 妊娠及哺乳,抗结核治疗时可以哺乳，一线抗结核药在乳汁中的浓度很低，不会对婴儿产生毒性。 接受INH治疗的妊娠或哺乳妇女及其哺乳婴儿需补充VitB6（25mg/d）。,复发结核的治疗,大多数复发发生于治疗结束后6-12个月内。 在DOT下接受治疗的非耐药结核患者，可再予标准4药治疗，直至得到药敏结果。 病情严重威胁生命时，再加另外3种可能敏感的药物。,复发结核的治疗,未在DOT下接受治疗者 治疗方案中未含利福霉素者 不规律治疗者 治疗：INH+RIF+PZA+另外2或3种药（基于药敏试验） 通常包括EMB、氟喹诺酮类、可注射的制剂，如SM（如果以前未使用过，且药敏证实对SM敏感）、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素，加或不加另一种口服药。,可能会有药物抵抗,治疗失败时的治疗,治疗4个月后痰培养仍阳性者为治疗失败。 处理治疗失败患者时的一个基本原则是：决不要在原来治疗失败的方案中仅加一个药，这样会导致对新加药物的获得性耐药。 至少应加2种，最好加3种理论上敏感的新药。经验性再治疗方案应包括氟喹诺酮类、可注射的制剂，如SM（如果以前未使用过，且药敏证实对SM敏感）、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素，加另一种口服药，如PAS、环丝氨酸或乙硫异烟胺。,药物抵抗结核的治疗,准则 （1）决不要在失败的方案中仅加一个新药 （2）最少应加3种未使用过的敏感药物，其中一种为注射制剂 （3）MDR结核菌感染时（IHN、RIF之外还对其它一线药耐药）：46药联用 （4）每日用药（强化期后注射制剂可能可间断用药） （5）SM与其它注射药（阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素）之间无交叉耐药。阿米卡星、卡那霉素之间普遍交叉耐药。,药物抵抗结核的治疗,药物抵抗结核的治疗,对广泛MDR肺结核进行手术切除的作用尚未得到随机试验的证实，手术应在患者接受数月的加强化疗后进行，术后继续化疗12年以防复发。,药物中断时的处理,抗结核药物介绍,抗结核药物介绍,对快速繁殖结核菌的杀菌能力：INH最强，其次为EMB、RIF、SM。在最初2周内，PZA的早期杀菌作用弱。 预防耐药菌出现：INH或RIF与另一种药物合用时有相当强的预防耐药菌出现的能力，EMB、SM对预防耐药菌的出现也有效。PZA在这方面作用弱，因此PZA不能仅与另一种药物合用来治疗活动性结核。,抗结核药物介绍,灭菌作用：最强的是RIF和PZA，其次为INH和SM。 RIF的灭菌作用持续于整个治疗期。 在含RIF的方案中，PZA仅在最初的2个月能提供额外的灭菌作用。 在不含RIF的方案中或RIF无效时，PZA的灭菌作用就不止2个月。 因此治疗MDR结核时，如果药敏显示对PZA敏感，可在整个治疗过程中使用PZA。 使用灭菌作用强的药物是短期6月治疗的基础。 强化期EMB与SM的疗效相似,抗结核药物介绍 INH,转氨酶升高达正常上限5倍以上： 1020 （INH单药治疗时，继续治疗通常可恢复正常） 肝炎： 1.6% （与RIF以外的抗结核药合用） 2.7% （与RIF合用） 致命性肝炎：0.023%,抗结核药物介绍 INH,外周神经毒性：常规剂量时发生率0.2%。 营养不良、糖尿病、HIV感染、肾功能衰竭、嗜酒者以及妊娠和哺乳妇女发生率增加，需补充VitB6 25mg/d。 中枢神经毒性：发音困难、易激惹、癫痫发作、烦躁不安、注意力不集中 狼疮样综合征：20ANA（），1%红斑狼疮,抗结核药物介绍 INH,过敏：发热、皮疹、溶血性贫血、血管炎、中性粒细胞减少、Stevens-Johnson综合征罕见 CSF中浓度：与血清相似 与葡萄糖或乳糖同服，INH的吸收下降,抗结核药物介绍 RIF,短暂无症状高胆红素血症：0.6% 肝炎：几乎0（单药使用） 1.1% （与INH以外的抗结核药合用） 皮肤反应： 瘙痒伴或不伴皮疹：6（不一定为真正的过敏） 更严重的、真正过敏反应：0.07-0.3%,抗结核药物介绍 RIF,胃肠道反应：恶心、厌食、腹痛 流感样综合征：0.4-0.7%（见于600mg，biw治疗者） 严重免疫反应：血小板减少、溶血性贫血、急性肾功能衰竭均0.1% CSF浓度：血清的1020%，脑膜炎时增加,抗结核药物介绍 利福布丁,肝毒性：无症状转氨酶升高：发生频率同RIF 肝炎：1% 假性黄疸（皮肤变色但胆红素正常）：通常为自限性，停药后缓解。 皮疹：0.1% 胃肠道症状：3（晚期HIV感染者，300mg/d） 多关节痛：12,抗结核药物介绍 利福布丁,葡萄膜炎：0.01%（300mg/d，不与降低其清除的药物合用时） 流感样综合征：0.1% CSF浓度：能透过炎症脑膜 肾衰时无需调整剂量 与依菲韦伦(efavirenz)合用，剂量需增至450600mg/d,抗结核药物介绍 利福喷丁,副作用同RIF 肾功能受损时：尚未评价 肝病时：药代动力学同健康人,抗结核药物介绍 PZA,肝毒性：少见（25mg/kg/d、与其它药物合用时） （one study：1） 胃肠道症状：轻度恶心、呕吐常见 非痛风性多关节痛：可达40 无症状高尿酸血症：通常无严重后果 急性痛风性关节炎：罕见,抗结核药物介绍 PZA,短暂麻疹样皮疹：通常为自限性，无需停药 皮炎：可引起光敏性皮炎 CSF浓度：同血清 肝病时：发生频率略低于INH、RIF，但可引起严重、较长时间的肝损害。,抗结核药物介绍 EMB,球后神经炎：单或双侧，15mg/kg/d时发生率极低。 外周神经炎：罕见 皮肤反应：0.20.7%需停药 CSF浓度：能透过炎症脑膜，但在结核性脑膜炎时的有效性尚未证实。,抗结核药物介绍 EMB,肾功能不全：CCr70ml/min需减量 一旦出现视觉异常，永久停EMB,抗结核药物介绍 SM,耳毒性：与袢利尿剂合用时增强，累计量100120g时易发生 神经毒性：注射后即刻口唇麻木相对常见，偶尔与其它肌松剂相互作用导致术后呼吸肌无力。 肾毒性：发生率小于阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素 CSF浓度：少量通过脑膜，即使脑膜有炎症时,抗结核药物介绍 阿米卡星、卡那霉素,大多数耐SM菌株对两药敏感 耳毒性：耳聋。前庭功能障碍较SM少见 肾毒性：8.7% CSF浓度：低,抗结核药物介绍 氟喹诺酮类,左旋氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星抗菌作用最强 胃肠道反应：恶心、胀气：0.5-1.8% 神经毒性：头晕、失眠、发抖、头痛：0.5% 皮肤反应：皮疹、瘙痒、光敏：0.2-0.4% CSF浓度：1620血清浓度 CCr50ml/min时减量，不被血透清除。,抗结核药物介绍 环丝氨酸,500mg/d时毒性反应常见 治疗峰浓度：20-35ug/ml 中枢神经系统毒性：头疼、坐立不安、精神病、癫痫发作（500mg bid时发生率16%，500mg qd时发生率3%）。外周神经炎罕见。 神经毒性的治疗和预防：VitB6 100-200mg/d。,抗结核药物介绍 环丝氨酸,妊娠：可通过胎盘，安全性数据有限。 CNS浓度：同血清。 肾病时：CCr50ml/min时不应使用，除非血透。 肝病时：酒精相关性肝炎时慎用，因癫痫发作的危险性增加。,常见药物副作用的处理 皮疹,（1）皮疹范围局限或主要表现为瘙痒：抗组胺药。 （2）瘀点：若血小板低，停RIF，以后不再使用。 （3）广泛红斑，尤其伴发热和或粘膜受累： 立即停所有药物。如果为严重结核，使用3种新的药物。皮疹好转后首先加RIF，其次INH，然后EMB或PZA。每个药物间间隔23天。加用最后一个药物后皮疹复发则停此药。,常见药物副作用的处理 药物热,药物热的特点： 尽管高热（常39 ），患者的一般状况很好。 处理： 停所有药物。发热常于24小时内缓解。 严重结核患者，给