口服降糖药物ppt演示课件

糖尿病口服降糖药,口服降血糖药分类,双胍类 磺脲类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254.,DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类.,双胍类(Biguanides),苯乙双胍 (降糖灵) 我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类， 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍 应警惕,二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 美迪康 迪化糖锭 格华止),抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取 减少肠道葡萄糖吸收；改善血脂代谢 不刺激胰岛素分泌；单独应用不引起低血糖 增强机体对胰岛素的敏感性；抑制细胞表面浆细胞抗原1的表达，降低PAI1,二甲双胍适应症,2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜 磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量 12岁以上青少年糖尿病,二甲双胍治疗效果,减轻空腹及餐后高血糖 降低HbA1c(12)，与磺脲类效果相近 降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯 稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高 HDL胆固醇 不增加体重，可伴体重轻度降低，可能 与其轻微降低食欲作用有关,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250mg 日服23次，餐中或餐后服 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为限 老年人酌情减量,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应，剂量依赖 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食 最重要的为乳酸性酸中毒,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应 肾功能减退 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向 妊娠,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、迪沙) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 第三代磺脲类 格列美脲（亚莫利、万苏平）,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素 与B细胞膜上的SU受体特异性结合，使KATP通道关闭，膜电位改变，Ca2+通道开启，胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻 降低HbA1c12%,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),最便宜，降糖作用最强，作用时间最长 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整 2.5mg/片，最大15mg/日，分早晚二次服 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类，起效快 一般早晚餐前各服一次 含有氮杂环，降低血小板聚集作用较明显，抑制氧化应激, 可延缓视网膜病变的发展 普通片80mg，缓释片30mg, 极限量4片,格列吡嗪（Glipizide,美吡哒、迪沙),为SU中短效、速释制剂；高峰在餐后1.5小时，吸收迅速、完全 极限量每日30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用,格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂 可使全天血药浓度维持在一个较稳 定的水平，治疗窗较小 每餐后可有血胰岛素峰值出现 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优 不能掰开服用,瑞易宁(格列吡嗪控释片) 5mg/片 每日1-4片顿服,格列吡嗪,胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为24小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,属短效磺脲类；迅速吸收, 吸收完全 口服后23小时出现血药峰值 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出 少量(约5)由肾脏排泄 对肾功能较差者可应用 常用量每日30180mg，分23次服用。,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),第三代磺脲类 （ Glimepiride, 格列美脲）,与细胞的65Kda蛋白结合，具有结合快,解离快的优点，降糖作用快速、高效、持久 有较强的胰岛外作用，可增加外周组织对INS的敏感性，改善IR和高胰岛素血症 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 每日1mg-8mg,磺脲类副反应及处理,磺脲类主要副反应为低血糖，诱发因素如下： 进餐延迟 体力活动加剧，尤其二者兼有 药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖 皮疹，白细胞降低，甚至再障 年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量 对老年人即可过量)，可发生严重低血糖，甚至死亡 肝功异常,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜唐苹） 伏格列波糖（倍欣）：抑制双糖水解酶(a一葡萄糖苷酶)作用強，是拜唐苹的190270倍，而对a淀粉酶抑制作用为拜唐苹的13000，0.2mg/片, 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌,阿卡波糖作用机理,消化/吸收,用阿卡波糖,不用阿卡波糖,阿卡波糖 延缓碳水化合物的吸收,十 二 指 肠,空 肠,回 肠,阿卡波糖适应症,用于2型糖尿病治疗 可单独应用 也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果(UKPDS证明) 对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加 在就餐时，先服药随即进餐，嚼服，过早或过迟服药降低效果 开始时每日23次，每次25mg以后逐步、 缓慢加量，最多至每日100mgTid 老年人用量酌减,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖 空腹血糖亦可有轻度降低 HbA1c降低约0.51 不增高血清胰岛素，反而使其稍降低 不增加体重，少数病人体重可下降 单独应用一般不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻 经数周后，小肠中、下段糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌酐2.0mg/dl 肝硬化 疝气患者 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒 妊娠、哺乳 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱糖苷酶抑制剂的效果,胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮）,激活PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝中糖异生作用 促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡 萄糖摄取,吡格列酮: 15-30mg/d 罗格列酮：4-8mg/d,格列酮副作用及禁忌症,常见副作用为水肿，肝损，增重 骨折 ？心梗（meta-罗格列酮） ？膀胱癌（吡格列酮）,与胰岛细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36 Kd蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化,钙通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈：苯甲酸衍生物，0.5mg, 1mg, 2mg 此药特点为能快速使胰岛素释放，主要是第一时相，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用 92经粪便排出，无肾毒性 那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片,1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,肠促胰素的发现与历史,GLP-1在人体中的效用: 调节血糖的作用机制,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,增加 细胞反应, 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,促进饱胀感 降低食欲,降低 细胞负荷,细胞: 减少餐后胰高血糖素分泌,肝脏: 胰高血糖素水平下降 减少肝糖输出,胃: 延缓胃排空,DPP-4抑制剂,阻断GLP - 1和GLP快速降解为断裂的肽类, GLP - 1和GLP完整的分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide) 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4) 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 维格列汀（佳维乐） 沙格列汀（安立泽）,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,副反应,过敏（荨麻疹/血管神经性水肿） ？胰腺炎,其他,胆酸螯合剂 多巴胺-2受体激动剂 胰淀素类似物 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,口服降血糖药分类,磺脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）,胰岛素治疗,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,在1920s前, 糖尿病没有治疗的办法,1922 Banting & Best分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。,悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL,注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。,Ted Ryder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992, 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素分类,动物胰岛素: RI/NPH/PZI 人胰岛素: R/N/预混30R/预混50R 胰岛素类似物 速效：门冬/赖脯/赖谷 预混（双时相）：门冬胰岛素30、赖脯胰岛素25/75、赖脯胰岛素50/50 长效：甘精/地特,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart (Novolog) B28 门冬氨酸替代脯氨酸,Insulin lispro (Humalog) B28脯氨酸 and B29赖氨酸调换,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,3,B,超短效胰岛素类似物的分子结构,甘精胰岛素的结构,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,15,19,25,1,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”,1,胰岛素给药途径,静脉 经皮 皮下注射 皮下泵入 高压胰岛素流瞬时注射 离子电渗法 低频超声 肺吸入 口腔/鼻腔粘膜吸收 口服,胰岛素在糖尿病治疗中的角色,“我们既没有尽早的开始胰岛素的治疗，同时也没有做到足量、足疗程。” - Robert Turner MA, MD, FRCP 英国牛津大学, UK UKPDS试验主策划人,Leahy,JL. Curr Opin Endo Diab 2003;10:99-103.,(1938-1999),使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗 HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗 HbA1c 8.0% 并有高血糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 (grade A) HbA1c 10%则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止 (grade A),ACE/AACE Diabetes Road Maps,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰岛素?(1）,1型糖尿病:全部使用胰岛素 妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素 继发性糖尿病需要用胰岛素 难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物-亚太地区2型糖尿病政策组） 2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况,2型糖尿病使用胰岛素的适应症 急性代谢紊乱 急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激 经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS7.8mmolL或HbA1C8%时) 长期BG过高者: FBS 250mg/dl以上 有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症 消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素） 伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等 有严重的肝肾功能不全者 OHA继发性失效,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(2),美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素 长海医院 30% （糖尿病门诊每年3万人次） 华东5城市降糖药市场分析 磺脲类 46 % 双胍类 18.21 % a-糖苷酶抑制剂 21.17 % 胰岛素 14.58 % 其它 4 % 结论: 以美国为参照物,我国至少有25% 2型糖尿病应使用而未使用胰岛素 (引自2001年3月糖尿病热点讨论会.上海),单一用药的药物选择,为什么应当使用胰岛素而未使用?,2型糖尿病胰岛素治疗的障碍: 病人方面,障碍 解决方法 对注射的恐惧 注射器, 笔, 针头大有改进 对低血糖的恐惧 2型糖尿病的低血糖出现率低 对体重增加的恐惧 与体重的轻-重度增加相比， 控制血糖更为重要 误区 一曰:胰岛素是“激素”,激素有副作用 二曰:注射胰岛素会使“非胰岛素依赖型糖尿病”变成“依赖型“ 三曰:使用胰岛素会“上瘾”，用上就再也撤不掉,糖尿病教育,加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素(Dr.Thomson2001年4月) 顾虑 解释 胰岛素会加重糖尿病 糖尿病是一个进展性的疾病 早期干预至关重要 不方便 新的使用装置 (笔,泵)， 且胰岛素制剂也不断改进 胰岛素治疗导致动脉硬化? 各种临床验证尚未发现外源性胰岛 素可引起动脉硬化 (UKPDS, DCCT,DIGAMI),2型糖尿病胰岛素治疗的障碍: 医护人员,胰岛素治疗的 益处,临床经验多 最有效的降糖方法 能减少任何HbA1c 无极限治疗剂量 对TG和HDL有益,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰岛素副作用,低血糖反应 T1DM: 61 /100 人年 T2DM: 1-3/100 人年 过敏反应 注射部位皮下脂肪萎缩 体重增加（对心血管不利） 导致粥样硬化的危险，有争议 胰岛素抗体形成,真实情况可能更糟,选择降糖治疗考虑的因素,有效性 对并发症的作用 安全性 耐受性 花费 对体重的影响,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,T1DM胰岛素治疗方案,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.51U/kg/d 每34d逐渐调整24u,直到血糖满意控制,T1DM胰岛素治疗方案,R 20-45% 早餐前30min R 20-30% 中餐前30min R 20-30% 晚餐前30min N 20-30% 睡前注射,T2DM胰岛素治疗方案,常规治疗（每日1-2次预混） 单独应用 强化治疗（每日3-5次） 联合应用（联合口服药物） 胰岛素泵治疗 短期应用（初始、应激） 长期应用（口服药失效）,胰岛素治疗方案的选择,每日一次： 联合(辅助)治疗 极度肥胖患者、口服药失效者 胰岛素用量20U/日 每日两次： 常规治疗 日用量较大，并发症多，不适宜口服药的门诊病人 每日三次、四次：强化治疗 1型糖尿病、常规治疗不能控制的2型糖尿病 住院或手术病人、B细胞功能衰竭患者 静脉滴注： 糖尿病急症（酮症酸中毒、手术病人、禁食病人） 胰岛素泵：血糖不稳定，反复发作低血糖,胰岛素治疗方案的选择 笔式注射,每日一次：长效/中效/预混口服药 每日两次：中效/预混口服药 每日三次：预混/两次短效（超短效）+一次预混 每日四次：三次短效（超短效）+一次中效 三次短效（超短效）+长效胰岛素,静脉给药胰岛素治疗,一.酮症时： * 持续静脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位 血糖下降到250mg/dl时,应输注葡萄糖+RI：糖与RI的比例约为36克 :1 单位 RI * 尿酮未转阴,RI剂量同上 * 尿酮已转阴性,可每小时静脉滴注23单位RI,夜间每小时静脉滴注12单位 二.糖尿病病人需输糖(昏迷、呕吐、腹泻、术后禁食等）,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM （当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏