肺肿瘤病理学分类史静丹20160914课件

肺肿瘤WHO分类,河北医科大学第四医院 病理科研究生 史静丹,起源 未分化干细胞基底细胞 来自不同细胞：支气管粘膜上皮，少数来源于支气管腺体和肺泡上皮 小细胞癌来源于Kulchitsky(K)细胞 病因 吸烟 大气与空气污染 职业因素 基因的改变,大 体 类 型 中央型 周围型 弥漫型,Lung cancer,中央型肺癌,Lung cancer,肺癌：周围型,Lung cancer,肺癌：弥漫型,Lung cancer,早期肺癌 中央型：局限于肺内的管内型和管壁浸润型，未浸润至肺组织，无淋巴结转移 周围型：日本肺癌学会将癌块直径2cm，无淋巴结转移 隐性肺癌 肺内无明显肿块，影像学检查阴性而痰细胞学检查癌细胞阳性，手术切除标本经病理学证实为支气管粘膜原位癌或早期浸润癌而无淋巴结转移,【上皮来源Epithelial tumors】,鳞状细胞癌,腺癌,小细胞癌,大细胞癌,腺鳞癌,肉瘤样癌,类癌,唾液腺肿瘤,1,2,3,4,5,6,7,8,NSCLC,SCLC,鳞状细胞癌WHO分类,1）角化型鳞癌Keratinizing squamous cell carcinoma 2）非角化型鳞癌Non-keratinizing squamous cell carcinoma 3）基底样鳞癌Basaloid squamous cell carcinoma 4）侵袭前病变 Preinvasive lesion 鳞状细胞原位癌 Squamous cellcarcinoma in situ,肉眼 1.肿物多发生于主支气管和叶支气管，破坏支气管壁，可突入腔内致狭窄，并浸润周围肺组织； 2.肿物呈灰白或灰黄色； 3.支气管旁肺门淋巴结肿大。,临床特点 1.居于肺癌首位（占40%左右） 2.多见于中老年人，男性吸烟者（90%病例） 3.多位于肺门（中央型） 4.咳嗽、咳痰、痰中带血丝；晚期胸疼、声音嘶哑，部分病人出现胸水 5.影像学：肺门占位性病变，肺萎陷,1)鳞屑样腺癌Lepidic adenocarcinoma 2)腺泡样腺癌Acinar adenocarcinoma 3)乳头状腺癌Papillary adenocarcinoma 4)微小乳头状腺癌Micropapillary adenocarcinoma 5)实性腺癌Solid adenocarcinoma 6)浸润性黏液腺癌Invasive mucinous adenocarcinoma混合浸润性粘液性和非粘液性腺癌 Mixedinvasive mucinous and nonmucinous adenocarcinoma 7)胶样腺癌Colloid adenocarcinoma,腺癌WHO分类,8）胎儿型腺癌Fetal adenocarcinoma 9）肠腺癌 Enteric adenocarcinoma 10）微浸润腺癌MIA Minimally invasive adenocarcinoma非粘液性Nonmucinous 粘液性Mucinous 11）侵袭前病变 Preinvasive lesions 非典型腺瘤样增生AAH Atypicaladenomatous hyperplasia 原位腺癌AISAdenocarcinoma in situ：非粘液性Nonmucinous；粘液性Mucinous,浸润性腺癌 贴壁为主型( 以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶 5 mm) 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生 浸润性腺癌变型 浸润性黏液腺癌( 以前的黏液性细支气管肺泡癌) 胶样型 胎儿型( 低度和高度) 肠型,AAH 和AIS,不典型腺瘤样增生( atypical adenomatous hyperplasia，AAH) 是指肺内小的( 0.5cm) 、局限性、II型肺泡细胞和( 或) Clara 细胞增生性病变。增生细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉样，有轻中度异型性，核内包涵体常见，细胞间常有空隙、沿肺泡壁生长，有时累及呼吸性细支气管壁 原位腺癌( adenocarcinoma in situ，AIS) 为一类局限的、小的( 3 cm) 腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞聚集,MIA,微浸润性腺癌( minimally invasive adenocarcinoma，MIA) 是指一类小的( 3 cm)、局限性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大径5 mm。 如果存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加计算 MIA浸润成分的判断指标有：（1) 出现贴壁生长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型；（2) 癌细胞浸润肌纤维母细胞间质。如果肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜；或出现肿瘤性坏死，则不诊断MIA，而直接诊断浸润性腺癌。 MIA手术切除后预后很好，5年无瘤生存率几乎达100% 。,临床特点： 1.常见类型，近年有增高趋势，与鳞癌同列首位 2.常见于中青年女性，与吸烟关系不甚密切 3.好发于外周（周围型，占60%） 4.易血道转移，预后较鳞癌差 5.影像学检查：2cm为早期，多无明显症状,肉眼 1.单发、多发结节或呈弥漫浸润（形似肺炎）； 2.胸膜增厚、皱缩、凹陷； 3.肿物中心区常坏死或形成瘢痕。,1.3.8 唾液腺型癌(carcinomas of salivary gland type) 1.3.8.1 粘液表皮样癌 (mucoepidermoid carcinoma) 1.3.8.2 腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma) 1.3.8.3 其它(others) 1.3.9 不能分类的癌(unclassified carcinoma),腺鳞癌,一种显示鳞癌和腺癌两种成分的癌，其中每种成分至少占全部肿瘤的10%,（五）腺鳞癌,大细胞癌,一种未分化的非小细胞癌，缺乏腺癌、鳞癌或小细胞癌细胞分化的细胞和结构特点。典型的大细胞癌细胞核大，核仁明显，胞浆量中等。,临床要点： 1.占肺癌的9%，其中一部分属于大细胞神经内分泌癌（占肺癌3%，多见于中老年嗜烟者）； 2.好发于中老年人； 3.多为周围型； 4.生长快，侵袭性强，预后差。,组织学特点 排除小细胞癌，腺癌，鳞癌之后的诊断 瘤细胞大，多角形，中等量胞浆，核空泡状，核仁明显 瘤细胞聚集成大片块状或弥漫分布，间质较少，坏死常见,小细胞癌,临床要点： 1.占肺癌组织学类型的10%20%； 2.属于神经内分泌癌；小细胞癌中含任何一型非 小细胞癌特征者称复合性小细胞癌。 3.多见于中老年人（平均60岁），多为男性 （80%）； 4.与吸烟密切相关； 5.多为肺门区巨大肿物（5%为周围型）； 6.早期血道转移（至骨、脑等），进展快，预后差； 7.放化疗为主； 8.上腔静脉综合症，副肿瘤综合症。,神经内分泌肿瘤Neuroendocrine tumors,1）小细胞肺癌Small cell carcinoma复合性小细胞癌 Combined smallcell carcinoma 2）大细胞神经内分泌癌Large cell neuroendocrine carcinoma复合性神经内分泌癌 Combinedlarge cell neuroendocrine carcinoma 3）类癌Carcinoid tumors典型类癌Typical carcinoidtumor不典型类癌Atypical carcinoidtumor 4）侵袭前病变Preinvasive lesion弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia,类癌,类癌是一种低度恶性的肿瘤，占全部肺肿瘤的1-2。类癌的发病年龄多见于3040岁。男女发病率相等。可伴发类癌综合症。 多数肿瘤发生于主支气管到段支气管，偶见肿瘤位于周边。 肉眼上在大支气管的肿瘤位于支气管内，呈息肉状，而在肺周边呈实体性、结节状。肿瘤边界清楚,灰白色和粉红色，有光泽，坏死灶少见。 包括典型类癌和非典型类癌（10-25%）,非典型类癌是指类癌伴有间变、核分裂象数目增多和出现凝固性坏死灶。预后较典型的类癌差。核分裂WHO分类推荐为2-10个/10 HPF。 肿瘤完全切除，多数病人存活5年以上，5年存活率为85-95。分化较差的非典型类癌20-50的病人可发生淋巴结转移。偶尔血行转移至肝、肾、骨和肾上腺。,神经内分泌细胞癌前病变,弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生 出现的神经内分泌细胞增生和微瘤，被认为是原发性的增殖.一般将0.5cm或更大的神经内分泌增生病变划归类癌，0.5cm以下者为微瘤。肺微小瘤生长缓慢，一般不转移，常为多灶性，为低度潜在恶性肿瘤，可认为它是一种类癌前病变。,间叶来源Mesenchymal tumors,1.肺错构瘤Pulmonary hamartoma 2.软骨瘤Chondroma 3.血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors 1）淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis 2）PEC瘤，良性PEComa,benign*透明细胞瘤Clear cell tumor 3）PEC瘤，恶性PEComa, malignant 4.先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤Congenital peribronchialmyofibroblastic tumor 5.弥漫性肺淋巴管瘤病Diffuse pulmonarylymphangiomatosis 6.炎性肌母细胞瘤Inflammatory myofibroblastictumor,7.上皮样血管内皮细胞瘤Epithelioidhemangioendothelioma 8.胸膜肺母细胞瘤Pleuropulmonary blastoma 9.滑膜肉瘤Synovial sarcoma 10.肺动脉内膜肉瘤Pulmonary artery intimal sarcoma 11.肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排Pulmonary myxoid sarcomawith EWSR1CREB1 translocation 12.肌上皮肿瘤Myoepithelial tumors 1）肌上皮瘤Myoepithelioma 2）肌上皮癌Myoepithelial carcinoma,非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAT），亦可称为不典型肺泡增生，肺泡不典型增生，细支气管肺泡腺瘤，不典型细支气管肺泡细胞增生。,肺浸润前病变,肉瘤样癌,一组分化差，具有肉瘤或肉瘤样（梭形和/或巨细胞）分化的非小细胞癌。,多形性癌,一类分化差的含有梭形细胞和（或）巨细胞或只由梭形或巨细胞成分组成的非小细胞癌（鳞癌、腺癌或大细胞癌） 梭形细胞和（或）巨细胞癌成分至少占肿瘤的10%；注明出现的腺癌或鳞癌成分，对出现的大细胞癌病灶不需要特别指出,肺母细胞瘤,含有类似分化好的胎儿腺癌的原始上皮成分和原始间叶成分，偶尔有灶状骨肉瘤，软骨肉瘤或横纹肌肉瘤的双向性肿瘤 组织学： 恶性腺体（小管状生长，与胎儿支气管类似） 肉瘤性胚胎样间充质,【淋巴来源Lymphohistiocytic tumors】,1.结外黏膜相关淋巴样组织的边缘区域的B细胞淋巴瘤（MALT型边缘区B细胞淋巴瘤）Extranodalmarginal zone lymphomas of mucosa-associated Lymphoid tissue (MALT lymphoma) 2.弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuselarge cell lymphoma 3.淋巴瘤样肉芽肿病Lymphomatoid granulomatosis4.血管大B细胞淋巴瘤Intravascularlarge B cell lymphoma,2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性,【主要变化概要】,1. 强调使用免疫组化IHC确定组织分型； 2. 重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者； 3. 参照2011年IASLCATSERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类； 4. 参照2011年IASLCATSERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型； 5. 严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型； 6. 鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型；,【主要变化概要】,7. 根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类； 8. 加入NUT癌（解释见下文） 9. “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”； 10. “错构瘤” 更名为“肺错构瘤”； 11. 间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性； 12. 新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”； 13. 新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”； 14. 强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤； 15. 淋巴来源肿瘤新增ErdheimChester综合症； 16. 将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。,【重点变化详细解读】,1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。 2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有明确要求区分腺癌或鳞癌，因其治疗模式大致相同。近10年来，肺癌的分子靶向治疗要求更精确的组织学分类，如EGFRALKROS1等基因活化主要发生在腺癌，PD-1单抗Nivolumab仅仅在晚期鳞癌中获批。因此，对腺癌鳞癌的区分尤为重要。 3.小标本的合理利用。首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的2/3，多数患者为纤支镜或穿刺小标本，如何高效利用其进行病理诊断，分子分型和探索性研究给临床和病理医师带来了新的挑战，这就多学科之间统筹规划。,【重点变化详细解读】,4.WHO肺部肿瘤组织学分类第一次为小活检和细胞学标本制定诊断标准。既往，在小活检标本中，诊断为NSCLCNOS（nototherwise specified）即非小细胞肺癌组织学亚型不明确的约占30-50%，随着分子靶向治疗时代对组织学分型的更高要求，WHO推荐应减少NSCLCNOS诊断。对于分化较好的腺癌或鳞癌，可以依靠HE染色确诊；而对于低分化肿瘤，需要IHC辅助诊断。目前，诊断腺癌公认的标志物为TTF1和NapsinA，鳞癌常见的标志物为P40，CK5/6，P63。将无明确腺鳞癌形态特征，且不表达肺癌常见表面标志物的一类肿瘤定义为NSCCNOS（非小细胞癌组织学亚型不明确），此时，需要结合病人的影像学特征，排除肺转移瘤的可能。这种形态学肿瘤，若其TTF1表达阳性，我们称之为NSCCNOS，倾向于腺癌；若p40表达阳性，则称之为NSCCNOS，倾向于鳞癌。下图汇总了小活检和细胞学标本的诊断流程。,【重点变化详细解读】,5.沿袭2011年IASLCATSERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型。 1）对原位腺癌AIS和微浸润腺癌MIA制定专门的诊断标准，AISMIA的诊断必须基于完全切除的手术标本，小的穿刺活检标本不可诊断为AISMIA。AIS诊断标准：a肿瘤最大径=3cm；b单发结节；c完全沿肺泡间隔鳞屑样生长；d无间质，血管或胸膜浸润；e未见浸润性性腺癌特征；f肺泡内肿瘤细胞缺如；g非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞），黏液性细胞少；h无明显核异常；i肺泡间隔增宽伴硬化MIA诊断标准：a肿瘤最大径=3cm；b单发结节；c沿肺泡间隔鳞屑样生长为主；d病灶中任一浸润病变的最大径=5mm；e可测量的浸润成分定义包括：1.除扶壁样生长以外的组织学亚型（如腺泡样、乳头状、微小乳头状和实体性；2.肿瘤细胞君如肌纤维母细胞基质；f若肿瘤侵犯淋巴系统、血管、胸膜或含肿瘤坏死，则排除MIA；g非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞），黏液性细胞少。,【重点变化详细解读】,2）2011年IASLCATSERS肺腺癌新分类中描述性用语“为主”不再应用，如浸润性腺癌扶壁样生长为主，代之以定量描述“”，若任意成分所占比例超过5%，应在病理诊断中进行详细报告。肺腺癌是一类异质性较大的肿瘤，每个肺腺癌标本中通常混合有多种形态的腺癌细胞。将腺癌成分进行定量，将有助于日后更好的进行不同亚型腺癌预后作用的研究。 3）不同亚型腺癌的预测和预后价值：浸润性腺癌中实性和微小乳头状腺癌预后较差，是否具有更需要接受术后辅助治疗的倾向。多项关于AIS和MIA的观察性研究证实，几乎所有患者接受完全性切除后，肿瘤不再复发。对这类患者进行肺叶切除纵隔淋巴结清扫是否最合适的切除范围？目前有关不同亚型肺癌接受亚肺叶对比肺叶切除的研究正在进行中。如下图所示。,【重点变化详细解读】,4） 蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重：这类肿瘤能通过肺泡间空隙扩散转移，我们称之为STAS（spread through air spaces），其通常混合有微小乳头状腺癌，实性腺癌，可见单个细胞突破肿瘤边界浸润到肺间隔。下图示其典型镜下表现。回顾性研究显示，微小乳头状腺癌成份=5%的肿瘤，进行局限性切除，会增加肿瘤复发风险。,【重点变化详细解读】,6.鳞癌因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率很低，这一分类将不再应用；鳞癌亚型依据有无角化株和细胞间桥等典型特征分为三大类：角化型鳞癌（可见任意比例的角化株形成）、非角化型鳞癌和基底细胞样鳞癌（基底细胞比例50%）。现今，对于不同亚型鳞癌，暂无发现其有意义的预后或预测作用，但随着免疫治疗和鳞癌新靶点的探寻，今后病理亚型的作用值得研究。过去10年中，鳞癌的靶向治疗进展缓慢，鳞癌的肿瘤驱动基因谱较腺癌复杂，免疫治疗可能是未来几年来鳞癌治疗的曙光。下图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗。,【重点变化详细解读】,7.大细胞癌,【重点变化详细解读】,8.神经内分泌肿瘤将小细胞肺癌SCLC，大细胞神经内分泌癌LCNEC和类癌统一归类为神经内分泌肿瘤。显然，这三类肿瘤差别较大，类癌的高发人群，组织形态、患者预后和驱动基因谱等方面明显不同于SCLCLCNEC。下表分类汇总了肺部神经内分泌肿瘤的主要特征，WHO推荐应用ki-67指数和核分裂计数来区分类癌与SCLCLCNEC，类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度（n2mm2）和有无肿瘤坏死。肺部神经内分泌肿瘤的分类分类的目的在于指导治疗，治疗效果检验分类的合理性。而今，大细胞神经内分泌肿瘤的治疗方案选择一直存在较大争议。Treat as a SCLC or NSCLC，that is the question.现阶段，我们缺乏高级别的证据来指导治疗，仅有少样本的回顾性分析提示选择SCLC治疗方案可能更优。LCNEC的归属争议针对NET的基因检测检测也正在进行，下图显示了NET 的重要分子通路，包括mTOR，生长抑素和抗血管生成等，期待在基因层面上更深入的探索有助于NET更好的分类和靶点探寻。,【重点变化详细解读】,9.NUT肿瘤NUT肿瘤指一类有NUT基因重排的肿瘤，位于15q14上的NUT基因常与19p13.1上的BRD4基因融合（占70%），此外常见的融合配体还有9q34.2上的BRD3基因（6%）。现今，报道的NUT肿瘤例数不足100例，NUT肿瘤侵袭性强，患者的中位生存时间只有7个月。,免疫组化染色在鉴别诊断中的应用,非小细胞癌,鳞癌,CK、CK5/6、CK34E12、p63,少数TTF-1、CK7、p53,少数NSE(+),CK7(卵巢、乳腺、肺),CK、TTF-1、CEA、EMA、CK18,CK、CEA、EMA、vimentin,TTF-1(+/-),大细胞癌,腺癌,CK20(胃肠腺癌转移),小细胞癌,免疫组化染色在鉴别诊断中的应用,神经内分泌分化,CD56,CgA,Syn,S-100,TTF-1,Leu-7,NSE,S-100,Syn,CgA,CK,新分类推荐的小活检和( 或) 细胞学标本的分类系统,对于小活检和( 或) 细胞学标本，新分类主张尽可能将非小细胞肺癌( non small cell lung carcinoma，NSCLC) 进一步准确分类，比如分为鳞癌或腺癌。 形态学符合2004 年WHO分类标准的可明确诊断鳞癌或腺癌，对于不符合诊断标准的标本，新分类推荐使用新的诊断标准和术语 由于组织学的异质性，小活检和( 或) 细胞学标本并不代表整个肿瘤，与肿瘤切除后的最终诊断可能不一致,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类： 手术切除标本、小活检及细胞学。 （ 约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的 ） 诊断注意事项： 不