晚期非小细胞肺癌的一线治疗策略课件

晚期非小细胞肺癌的 一线治疗策略,肺癌的全球影响,1 肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤之一 2 其中80%以上是非小细胞肺癌 3由于60-70%患者在诊断时已是晚期，故也是疗效得不到提高的主要因素 4 晚期NSCLC的病程为4-6月,晚期非小细胞肺癌一线治疗策略,化疗在晚期NSCLC的应用 三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较 靶向治疗的解读,晚期NSCLC治疗的转折,荟萃分析显示：晚期NSCLC含铂化疗方案优于支持治疗,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. BMJ. 1995; 311(7010): 899-909.,以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗基石,晚期非小细胞肺癌一线治疗策略,化疗在晚期NSCLC的应用 三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较 *总体疗效等指标的比较 *不同病理类型疗效的比较 靶向治疗的解读,ECOG 1594,试验设计,分层因素: 病情发展程度(IIIB vs IV 或复发) PS (0,1 vs 2) 体重减轻 (Y/N) 脑转移 (Y/N),紫杉醇 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 2,紫杉醇 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC = 6 d 1,泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 1,顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15,A组* q 3 wk,D组 q 3 wk,C组 q 3 wk,B组 q 4 wk,随机分组,N = 1155,*对照组,Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.,NSCLC一线化疗方案的选择 (E1594):三代新药与铂类联合疗效相当 总生存12个月,ECOG 1594：健择 /顺铂方案的TTP时间 显著长于其他方案,*p = 0.001,Schiller et al., NEJM, 346:2, 92-98, 2002.,2005年荟萃分析,研究设计,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,健择 + 铂,其他含铂方案,Vs.,研究对象: 所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究,研究目的： 评估是否有一种治疗方案 在晚期非小细胞肺癌中有优势,2005年荟萃分析：研究设计,Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2005.,疾病无进展生存期(PFS),2005年荟萃分析,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,5.1月 vs. 4.4月p0.001,研究结果：,总生存期（OS）,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,9.0月 vs. 8.2月p0.001,研究结果：,2005年荟萃分析,亚组分析：风险比 (HR, 95%CI),*p0.05,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,研究结果：,2005年荟萃分析,2007年荟萃分析,研究设计 通过缓解率和疾病进展率两个指标评价 Docetaxel (D) Gemcitabine (G) Paclitaxel (P) Vinorelbine (V) 对晚期非小细胞肺癌一线化疗疗效的相对影响 共汇聚45项临床研究，11867例患者,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,2007年荟萃分析,研究结果：含健择方案显著降低疾病进展风险,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,G vs non-G,D vs non-D,V vs non-V,P vs non-P,Odds Ratio for Progression,G,P,D,V containing better,G,P,D,V free better,P=0.005,P=0.16,P=0.69,P=0.0008,2007年荟萃分析研究结论（疾病进展风险）,Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2007,2(8):S339.,晚期NSCLC一线治疗方案选择： 含健择方案显著降低疾病进展风险达14% 含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%,5项非小细胞肺癌随机试验中健择-顺铂的有效性,病人数 TTP MST 一年 ORR (mo) (mo) 生存率 Scagliotti(21d) 205 5.3 9.8 37% 30% EORTC(21d) 160 5.6 8.8 32.6% 36% Alberola(21d) 166 6.2 8.7 34.6% 43.4% ECOG1594(28d) 288 4.2 8.1 36% 22% Sandler(28d) 260 5.2 9.0 39% 26%,ASCO 2001,ASCO 2000,多项临床研究证实健择疗效具有高度的一致性,随机、III期、非劣效性设计试验 IIIB/IV期NSCLC一线治疗 每3周方案，最多6个周期 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 组织学 Vs. 细胞学,JMDB研究设计-不同病理类型疗效的比较,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008.,JMDB:不同病理类型生存曲线分析,Nonsquamous* (n=1252),Squamous (n=473),Survival Time (months),Survival Probability,* Nonsquamous=adenocarcinoma, large cell carcinoma, and other/indeterminate NSCLC histology,Pemetrexed+cisplatin * Median OS: 11.8 mos,Gemcitabine+cisplatin * Median OS: 10.4 mos,HR=0.844 (95% CI: 0.740.96) p=0.011,Pemetrexed+cisplatin Median OS: 9.4 mos,Gemcitabine+cisplatin Median OS: 10.8 mos,HR=1.229 (95% CI: 1.001.51) p=0.051,Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2008; 26(21):3543-51,健择对不同组织学类型的NSCLC具有一致卓越的疗效,共有1725例患者入组的III期临床研究显示：健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越,总体生存期（月）,中位总生存期 GC 非鳞癌 10.4个月 GC 鳞癌 10.8个月,生存概率,Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2008; 26(21): 3543-51.,小结,合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存 各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异，与其他铂类方案相比，健择 /铂类联合方案具有更长的总生存期和疾病无进展生存期 与其他三代化疗药物相比，健择可显著降低疾病进展风险，证明含健择方案可带来卓越的疾病控制，是晚期NSCLC患者一线治疗更好选择 培美曲塞对于非鳞癌的疗效优于鳞癌，吉西他滨对于NSCLC的病理类型没有明显选择性。,晚期非小细胞肺癌一线治疗策略,化疗在晚期NSCLC的应用 三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较 靶向治疗的解读 *铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物 *EGFR-TKI是否可以用于一线治疗,ECOG4599 TRIAL(III期随机),878例NSCLC 未行化疗 非肺鳞癌 无咯血 无脑转移,随 机 入 组,卡铂 AUC 6 紫杉醇 200mg/m2 贝伐单抗15mg/kg,卡铂 AUC 6 紫杉醇200mg/m2,RR PFS OS,29% 6.4m 12.3m,13% 4.8m 10.3m,p0.0001 0.0001 =0.013,(死亡23 VS 9),Sandler AB. ASCO 2005,Abs LBA4,E4599 目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验,顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨 III期随机试验(FLEX),R Pirker A. ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3.,1125例 NSCLC IIIB-IV期 ECOG PS 0-2 Chemonaive EGFR 可测得阳性,随机入组,C225 400mg/m/d1 C225 250mg/m/weekly N 25mg/m/d1,8 P 80mg/m/d1,N 25mg/m/d1,8 P 80mg/m/d1,主要终点 OS,顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨 III期随机试验,中位生存 中位生存 HR P 试验组 对照组 (95% C) 所有患者 11.3 10.1 0.871 (0.762-0.996) 0.0441 腺癌(412) 12 10.2 0.809 (0.644-1.016) 0.0673 鳞癌(347) 10.2 8.9 0.794 (0.626-1.007) 0.0567 欧美人种(954) 10.5 9.1 0.800 (0.692-0.924) 0.0025 亚洲人种(121) 17.6 20.4 1.179 (0.730-1.905) 0.4992,FLEX研究是第一项证实靶向药物（EGFR抑制剂）与化疗联用可延长晚期NSCLC患者生存的临床研究。,IPASS研究,研究设计：,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,IPASS研究,EGFR野生型,EGFR突变型,化疗不受突变影响 而TKI受之影响,研究结果: 吉非替尼只对EGFR突变患者有效,IPASS研究,Gefitinib Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,研究结果: EGFR野生型的患者缓解率为1.1%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,2105例患者进行EGFR筛查,350例患者携带EGFR突变 (16.6%),217例患者接受厄洛替尼治疗,一线：113例 (52.1%),二线：104例 (47.9 %),Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361(3): 958-67.,EGFR突变患者，一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存时间无显著差异,*生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访,EGFR突变患者，一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存时间无显著差异,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361(3): 958-67.,研究结果：,2009ASCO IV期NSCLC指南更新：一线治疗,铂类联合三代化疗药物组成的二药方案 + 靶向药物是晚期NSCLC的一线治疗方案，但有其适用条件 E4599和FLEX是目前为止2个化疗和靶向单抗（贝伐和西 妥昔）联合和单纯化疗比较有生存获益的试验： 化疗联合贝伐单抗能使非鳞癌NSCLC患者获益. 化疗联合西妥昔单抗能使EGFR 表达NSCLC患者获益 FLEX相似研究显示EGFR-FISH阴性患者可能不从西妥昔中获益 任何加用靶向药物治疗的患者都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果,EGFR-TKI靶向药物对IV期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？ 没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者 对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择 如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗,2009ASCO IV期NSCLC指南更新：一线治疗,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,总 结,三代化疗含铂双药方案依然是NSCLC患者一线治疗的基石 铂类联合三代化疗药物组成的二药方案 + 靶向药物是晚期NSCLC的一线治疗方案(符合治疗条件) EGFR突变阴性或状