阴性患者长期抗病毒治疗的获益（barsl0178140210150210）课件

HBeAg阴性患者长期抗病毒 治疗的获益,科室会/圆桌会： BAR-SL-0178-140210-150210 有效期：2015-02-10,目 录,HBeAg阴性患者需要长期治疗 HBeAg阴性患者的临床特点 如何选择长期抗病毒治疗药物,HBeAg阴性患者的临床特点,3,HBeAg(-) 患者,病毒载量低1,组织学 病变严重2,停药 复发率高3,较HBeAg(+)更难治疗4,较HBeAg(+)年龄偏大5,1. Papatheodoridis GV, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jan 1;19(1):25-37. 2. Peng J, et al. Chin Med J (Engl).2003;116(9):1312-7. 3. Liu F et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011;26 :456-460 4. Mohamadnejad M, et al. Arch Iranian Med. 2006; 9 (1) :9092. 5. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology 2001;34:617-24. 6. 慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;19(1):13-24. 7. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6:531-561.,需要长期治疗6,7,HBeAg阴性患者组织学 病变比阳性患者更严重,4,来自中国的回顾性研究，纳入743例慢乙肝患者中， HBeAg阴性患者中Knodell炎症坏死评分9的患者比例显著高于 HBeAg阳性患者(P0.001)；阴性患者中knodell纤维化评分3的患者比例显著高于HBeAg阳性患者(P0.001),Peng J, et al. Chin Med J (Engl). 2003;116(9):1312-7.,P0.001,P0.001,患者比例,%,Knodell炎症坏死评分9,Knodell纤维化评分3,自然e转换患者仍可能有较高的肝硬化发生率,血清学转换年龄（岁数）,对240例基线ALT正常的HBeAg(+)携带者 HBeAg血清学转换的自然过程的长期研究,Chu CM, Liaw YFJ Viral Hepat. 2007 Mar;14(3):147-52.,肝硬化患者比例，%,HBAg阴性患者按照相应停药标准停药后， 复发率普遍较高,1 Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2012 Sep;143(3):629-36. 2 Liu F et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) 456-460. 3 Kim YJ, et al. Clin Mol Hepatol. 2013 Sep;19(3):300-4. 4 J. Petersen et al. EASL 2011; Poster. J Hepatol. 2011;54:S299-300.,1 应用ADV治疗4或5年达到指南规定停药标准的HBeAg(-)患者，病毒学复发的定义：HBV DNA2000 IU/mL，或者连续两次间隔至少3个月测定HBV DNA水平均较最低点升高1 log10 2 中国前瞻性临床研究，纳入LAM治疗超过24个月并按照严格中国指南停药标准停药的HBeAg阴性患者，病毒学复发的定义为HBV DNA 104 copies/ml 3 HBeAg阴性患者NAs（25ETV, 14LAM, 6ADV）治疗后获得 HBV DNA不可测至少18个月后停药，病毒学复发的定义为HBV DNA2000IU/mL 4 德国前瞻性研究，24例接受NAs （6LdT, 12LAM, 6ADV）治疗的HBeAg阴性患者，所有患者在治疗3-7年均获得持久的HBV DNA抑制，临床复发的定义为 HBV DNA2000IU/ml且ALT升至2.2-7ULN之间,1,2,3,4,3年病毒学复发率*,1年病毒学复发率#,1年病毒学复发率$,1年临床 复发率,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561. 2. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85. 3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,各指南中有关HBeAg阴性患者疗程的推荐,各指南均推荐对HBeAg阴性患者需采用长疗程的治疗策略， 但是对于具体的疗程尚不明确,8,指南推荐ETV、TDF*作为HBeAg(-)患者首选治疗1-3,指南推荐低耐药抗病毒长期治疗,1. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561. 3. 中华医学会分会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.临床肝胆病杂志. 2011;27:1-16.,*TDF尚未在中国上市,9,目 录,HBeAg阴性患者需要长期治疗 如何选择长期抗病毒治疗药物 强效持久抑制病毒 长期治疗获得组织学改善及延缓疾病进展 高耐药基因屏障保证长期治疗 安全性良好,ETV治疗HBeAg-患者，抑制病毒快速持久,非头对头比较,1 Lampertico P, et al. 47th EASL 2012. Poster 522. 2 Heptol Int 2012, 6(3):531-561,数据来自意大利多中心临床实践数据，共涉及418例初治慢乙肝患者，接受ETV0.5mg治疗，平均随访48个月，其中HBeAg(-)患者347例（83%） *病毒学不可测：PCR检测不可测,强效抑制病毒,强效持久抑制,在中国人群的真实临床环境下 博路定长期治疗持续抑制HBV,中国真实临床环境下队列研究,1.Luo J, et al. Int J Med Sci. 2013;10(4):427-33. 2.Pol S, et al. J Viral Hepat. 2012 Jun;19(6):377-86.,强效持久抑制,中国Real-life研究（REALM研究中国患者），ETV组1724例，oSOC组1720，随访时间4年 与全球及亚洲研究结果一致，4年86%患者HBV DNA不可测 *oSOC:当前标准治疗方案,中国Real-life研究（REALM研究中国患者)2,时间（周）,一项中国real life 研究，回顾性的分析了230例慢乙肝初治患者，接受博路定治疗，主要终点为累积病毒学应答率，随访5年 应答率逐年上升，致5年时100%患者都获得病毒学应答,HBV DNA不可测患者比例，%,901研究：博路定长期 治疗可获得组织学改善,Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93.,数据来自ETV-901研究的长期组织学队列，共57例患者接受长期组织学评估，中位治疗时间为280周（接近6年） 研究证实，这些ETV初治患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转,96%的患者组织学改善*,*组织学改善是指Knodell炎症坏死评分下降大于等于2分且无Knodell纤维化评分恶化,组织学改善及延缓进展,88%的患者的纤维化评分改善1分,Knodell炎性坏死评分,Ishak纤维化评分,*Knodell炎性坏死评分下降2分，并Knodell纤维化评分无恶化。 下降1分。 长期活检中位时间：282.6周。,901亚裔队列：博路定长期 治疗亚裔同样获组织学改善,Ishak纤维化评分改善,组织学改善*,患者例数,与基线相比获得改善的患者比例(%),组织学改善由74%增加到100% 纤维化改善由29%增加到87%,Chang TT. et al. 21st APASL, 1720 Feb 2011, Bangkok, Thailand. Poster PP05-65.,74%,100%,29%,87%,中国real life研究：ETV长期治疗可使 多数患者获得显著纤维化改善及肝硬化逆转,中国研究，共11例CHB患者，比较ETV治疗前后患者肝脏活检Knodell评分及Ishak评分，ETV中位治疗时间42个月 长期ETV治疗后，Knodell炎症坏死评分从10降至0分（P=0.0038），Ishake纤维化评分从5分降至3分（P=0.0137），2例患者治疗后Ishak评分降至0分,Wang JL, et al. APASL 2013 Abstract 1304.,组织学改善及延缓进展,博路定6年累积耐药率仅1.2%,1. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743-1751. 2. Tenney DJ, et al. Gastroenterology. 2009;136(5,S1):865A.,ADV：数据来自ADV-438研究，共纳入125例HBeAg阴性初治患者，接受ADV 10mg/d(n=70)或安慰剂(n=55)治疗192-240周 ETV：数据来自ETV全球注册研究，共纳入663例慢乙肝NA初治患者，接受ETV治疗长达6年，6年时ETV基因型耐药发生率为1.2%,*数据来自不同的研究，包括不同的人群，采用不同的排除标准及随访终点 #累积耐药发生率,低耐药,耐药患者比例，%,16,ETV长期持续治疗 real-life研究中保持极低耐药率与注册研究一致,ETV 全球注册研究4 6年 1.2%,ETV-901亚洲数据2 5年 0%,ETV-060日本数据5 3年 1.7%,香港real-life数据6 5年 1.2%,意大利real-life数据1 5年 0.2%,泰国real-life数据3 5年 0%,1. Lampertico P, et al. 63rd AASLD meeting, Nov 9-13, Boston, USA. Poster 366. 2. Pan CQ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:1047-1050. 3. Tanwandee T, et al. 64th AASLD meeting, Nov 1-5, Washington DC, USA. Poster 968. 4. Tenney DJ, et al. Gastroenterology. 2009;136(5, S1):865A. 5. Yokosuka O, et al. J Hepatol. 2010;52:791-799. 6. Seto WK, et al. EASL 2013 Abstract 772.,低耐药,指南中关于应用核苷(酸)类似物时肾功能监测的推荐,如使用Tenofovir或Adefovir应监测肾功能。,核苷酸类似物Adefovir及Tenofovir治疗的所有慢性乙型肝炎患者均要检测肾功能,APASL指南,EASL指南,1.Heptol Int 2012,in press. 2. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85.,1,2,安全性,应用不同核苷(酸)类似物时，建议的肾功能监测频率,治疗前肾功能正常的乙肝患者，抗病毒药物治疗期间的肾功能监测频率,1. VireadEU SmPC, Dec 2012. 2. HepseraEU SmPC, Oct 2012. 3. BaracludeEU SmPC, Nov 2012.,*核苷（酸）类似物经肾脏排泄，当患者出现肌酐清除率降低时应调整给药剂量。对于肾损伤、失代偿性肝硬化及器官移植的特殊患者，应特别监测肾功能并调整剂量。请参照具体药物的产品说明书,安全性,博路定长期治疗肾脏安全性良好,19,来自美国的回顾性研究，共纳入290例慢乙肝初治患者，ADV单药治疗145例，中位随访30个月，未暴露于ADV组（ETV单药治疗）145例，中位随访18个月 与ETV治疗相比，ADV治疗后肾功能维持在较好水平的患者比例显著降低,长期应用ETV VS. ADV，ETV对患者肾功能影响显著更小,Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:727-734. Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72.,安全性,ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍,Gara N, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun;35(11):1317-25.,注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这5项指标中的3项,6例RTD患者换用ETV治疗1-6.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,一项针对慢乙肝患者经AD