抗血小板治疗时间的临床研究和指南推荐课件

ACS抗血小板治疗时间的 临床研究和指南推荐,华中科技大学附属协和医院 李景东,主要内容,抗血小板治疗药物种类及药理 中国ACS患者抗血小板治疗现状 ACS患者双联抗血小板治疗的大型临床研究 指南推荐的ACS抗血小板治疗方案 总结,抗血小板治疗药物种类及药理,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.,磷酸二酯酶,ADP,激活,COX1,1.ADP-P2Y12受体拮抗剂：噻吩吡啶 类：氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷 前体药，需肝脏细胞色素P450酶代谢 后，与P2Y12受体不可逆结合。 非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛，可逆 的，更快和更完全的抗血小板作用。,3.COX-1抑制剂: 阿司匹林 抑制血小板黏附聚集,口服后1 1 h达峰值血药浓度,从肾脏排泄。,cAMP,2.GP IIb/IIIa受体阻滞剂: 阿昔单抗、依替巴肽、替罗 非班和拉米非班。,胶原、凝血酶 TXA2,ADP,TXA2,ADP,4.磷酸二酯酶抑制剂：培达 (西洛他唑),潘生丁（双密达莫),5.其他：蛋白酶激活 受体(PAR)-1 拮抗剂：,ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）,1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。 2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。 3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。 临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应. 自费且价格高。,氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）,噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 药理作用： 1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量对激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,波立维的药理学,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速肝脏代谢 半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果,不良反应,血液：出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜 胃肠道反应：胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消化不良等 注意事项 严重肝脏损伤者、血小板减少、近期有活动性出血者禁用 与肝素、华法林和纤溶药联用时慎重 有创操作或手术前需停药7d以上 忌与 CYP抑制剂类药物合用， 如奥美拉唑、 埃索美拉唑、西咪替丁、 氟康唑、 酮康唑、 伏立康唑等,凝血过程 1.内源性凝血途径 2.外源性凝血途径 3.共同凝血途径 1与2的相互联系凝血的复杂性。,凝血过程,发病机制: 生理状态: 体内凝血系统及纤溶系统互相依赖、互相拮抗而维持正常的血流状态。 病理情况: 各种因素引起血管内膜损伤，胶原暴露，从而激活血小板，启动内源性和外源性凝血系统,发病机制,长期,易损性斑块的形成与发展 易损性血液,急性期,急性发作前,ACS的持续病理进程,斑块破裂/侵蚀血栓形成 血栓形成后急性演变,长期内皮功能障碍、炎症反应 多个破裂斑块和血栓的持续存在 其他因素,ACS病程,血小板参与ACS病理各个环节,107.118,13,动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/ 裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,14,血栓形成,动脉粥样硬化斑块及其表面损伤,血管内膜下基底胶原纤维暴露,血小板黏附、聚集、释放反应,激活凝血系统,血栓形成,15,血小板在血栓形成中的作用,1、 血小板聚集 第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集 第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块 血栓,16,血栓形成过程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,黏附,激活,聚集,Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.,血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石,血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成,107.119,血小板活化增加斑块及血液易损性,催化血液凝固 血管收缩 血块收缩,血小板活化,粘附、聚集 释放颗粒 分泌细胞因子,刺激内皮细胞 趋化白细胞 激活SMC,易形成血栓,血栓性并发症可能性大和进展快,1.周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006. 2.Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78. 3.Libby P, Theroux P.Circulation 2005;111(25);3481-8.,107.120,血小板在ACS急性期血栓形成中起关键作用,1.周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006. 2. Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.,107.121,ACS急性期过后,血小板释放炎性因子 促进斑块的形成及不稳定,血小板粘附,血小板聚集,血小板激活,血小板凝块,107.017,急性冠脉综合征（ACS）的病理生理基础是血栓形成，血小板活化在其形成过程中起着核心作用。 因此，抗血小板治疗在ACS治疗中显得至关重要。,我国ACS患者抗血小板治疗现状是否令人满意？,300.2015.008.001,PCI：经皮冠状动脉介入治疗 CABG：冠状动脉旁路移植术,CPACS：38%的ACS患者接受了血运重建治疗；而62%的患者仍使用保守药物治疗（其中，三级医院52%，二级医院79%）,2969 ACS患者,1808 ACS患者,1161 ACS患者,873 PCI/CABG,935 药物治疗,246 PCI/CABG,915 药物治疗,38%,62%,三级医院,二级医院,48%,52%,79%,Gao R, et al. Heart. 2008;94:554560.,21%,1850 药物治疗,1119 PCI/CABG,ACS治疗现状,300.2015.008.002,CPACS. Bi Y, et al. Am Heart J. 2009; 157(3): 509-516.,CPACS：中国ACS患者出院后1年使用指南推荐的抗血小板治疗较出院时明显下降,出院时（n=2901）,出院后随访6个月（n=2521）,出院后随访1年（n=2388）,中国急性冠状动脉综合征临床路径研究（CPACS）是一项多中心、前瞻性研究，登记入院的病患为疑似急性冠状动脉综合症患者。参加研究的医院共计51家，为市2、3级医院，每家医院至少收入50名ACS患者。研究旨在调查ACS患者的诊断、危险分层及处理现状，找出与现行指南的差距。 研究发现，中国ACS患者出院后1年使用指南推荐的抗血小板治疗较出院时明显下降,92.7%,44.6%,88.2%,34.5%,87.3%,19.4%,300.2015.008.003,Rasoul S, et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2007; 7: 8.,不同心梗患者死亡率曲线,更多NSTEMI患者未接受血运重建治疗，3年累积死亡率显著高于STEMI患者,一项荷兰研究共纳入824例ACS患者，包括241名NSTEMI患者（29%）及583名STEMI患者（71%）。NSTEMI患者较STEMI患者预后更差，这可能是由于治疗方式的不同。此研究目的为在未选择人群中，评估STEMI患者与NSTEMI患者的特征、治疗方式、终点结果之间的差异。研究指出，NSTEMI患者较少接受血运重建治疗（STEMI 87% vs. NSTEMI 58%, P0.001），并且在出院时氯吡格雷停药率更高（ STEMI 31% vs. NSTEMI 60%, P0.001） 研究结果显示：NSTEMI患者3年累积死亡率显著高于STEMI患者,时间（天）,累积死亡率（%）,NSTEMI,NSTEMI：非ST段抬高性急性心肌梗死 STEMI：ST段抬高性急性心肌梗死,300.2015.008.004,GRACE：UA/NSTEMI与STEMI患者面临同样的长期高死亡风险,Fox KAA, et al. Eur Heart J. 2010;31(22):2755-64.,生存率,时间（天）, STEMI UA/NSTEMI,全球急性冠状动脉时间注册研究（GRACE）是一项多国家、前瞻性的观察研究，共纳入16834名ACS患者，包括5476名STEMI患者，5209名NSTEMI患者和6149名UA患者。GRACE长期研究中，比利时-英国研究中心对ACS患者随访5年，主要事件终点为死亡、心血管死亡及心梗。 研究结果显示： UA/NSTEMI与STEMI患者面临同样的长期高死亡风险,UA：不稳定型心绞痛；NSTEMI：非ST段抬高性急性心肌梗死；STEMI：ST段抬高性急性心肌梗死,300.2015.008.005,ACS患者双联抗血小板治疗的 大型临床研究,CURE：对于NSTE-ACS患者，氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月相比ASA单抗可降低缺血事件*风险达20%,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.,*缺血事件：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中 CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。 研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生率达20%,随访时间（月）,累积风险发生率,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,ASA：阿司匹林,20%,300.2015.008.006,CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低其他院内事件*发生率,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.,*其他院内事件：除主要终点结果（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中）之外的院内事件，包括难治性缺血、其他严重缺血、其他复发性心绞痛、血运重建、心衰 CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。 研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月显著降低其他院内事件发生率 ASA：阿司匹林,难治性缺血,其他复发性心绞痛,其他严重缺血,血运重建,心衰,ASA+安慰剂 ASA+氯吡格雷,300.2015.008.007,CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件*发生率,CURE. Fox KAA, et al. Circulation. 2004; 110(10):1202-8.,药物治疗,血运重建,* 终点事件：心血管死亡、心梗、卒中 CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。 研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月，显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件发生率,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,累积风险发生率,累积风险发生率,PCI,CABG,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,ASA+安慰剂,随访时间（月）,随访时间（月）,累积风险发生率,累积风险发生率,随访时间（月）,随访时间（月）,ASA+氯吡格雷,ASA：阿司匹林,300.2015.008.008,危及生命的出血事件 (%),CURE：双联抗血小板治疗不增加危及生命的出血事件发生率,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.,CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。 研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗大出血率3.7% vs. 安慰剂组2.7%，但不增加危及生命的出血事件发生率,P=NS,ASA：阿司匹林,300.2015.008.009,PCI-CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低累积风险*发生率达31%,PCI-CURE. Mehta SR, et al. Lancet. 2001; 358: 52733.,累积风险发生率,随访时间（天）,8.8%,12.6%,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,31%,*累积风险：心血管死亡、心梗 CURE研究中2658名接受PCI治疗的NSTEMI患者被随机、双盲分配到氯吡格雷治疗组（n=1313)）或安慰剂治疗组（n=1345）。主要复合终点为PCI术后30天内心血管死亡、心梗或紧急靶血管血运重建 研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月显著降低累积风险发生率达31%。轻微出血为氯吡格雷组3.5% vs. 安慰剂组2.1%，P=0.03，但并未增加严重出血发生率。,ASA：阿司匹林,300.2015.008.010,CREDO：PCI后使用氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低严重缺血事件*达26.9%,CREDO. Steinhubl SR, et al. JAMA. 2002;288(19):2411-2420.,随机后时间（月）,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,死亡、心梗、卒中（%）,8.5%,11.5%,26.9%,95%CI (3.9%, 44.4%) P=0.02,*严重缺血事件：死亡、心梗、卒中 CREDO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，入组2116名择期PCI或接受PCI可能性高的患者。主要复合终点为1年死亡、心梗、卒中发生率；28天死亡、心梗或紧急靶血管血运重建 研究结果显示：治疗12个月，氯吡格雷组显著降低严重缺血事件达26.9%，并不显著增加大出血风险，氯吡格雷组8.8% vs. 安慰剂组6.7%，P=0.07,ASA：阿司匹林,300.2015.008.011,使用氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月的PCI-DES患者，24个月死亡率较提前停用氯吡格雷治疗的患者降低达3.5%,Eisenstein EL, et al. JAMA. 2007 Jan 10;297(2):159-68.,一项观察性研究入组4666名置入BMS（n=3165）或DES（n=1501）的PCI患者，旨在评估氯吡格雷的使用与长期临床结果的关联。528名置入DES使用氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗且无事件发生的患者在随访12个月时被分成2组：276名患者停用氯吡格雷改用ASA单抗治疗，252名患者继续使用双抗治疗。主要终点为随访24个月后死亡、非致死性心梗、死亡或心梗复合终点 研究结果显示：随访24个月时，置入DES继续使用氯吡格雷超过12个月的患者较提前停用者死亡率显著降低达3.5%,3.5%,0,3.5%,300.2015.008.012,植入DES患者，氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗12个月，临床累积事件*发生率显著低于疗程不足12个月者,Sardella G, et al. J Interv Cardiol. 2012 Dec;25(6):596-603.,临床累积事件发生率（%）,P0.001,P=0.006,*临床累积事件：主要心脑血管不良事件、非致死性心梗 一项意大利单中心、回顾性研究入组272名置入DES的PCI患者。主要终点为主要心脑血管不良事件长期发生率（24个月），死亡、心梗或卒中复合终点 研究结果显示：双联抗血小板治疗12个月以上（平均随访36个月）较不足12个月组显著降低主要心脑血管不良事件和非致死性心梗，且不显著增加出血事件发生率,(n = 133),(n = 139),300.2015.008.013,支架置入后，氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月的患者，死亡、心梗发生率显著低于提前停用氯吡格雷者,Faxon DP, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:372-380.,一项美国研究入组29175名PCI治疗患者，其中14925（51%）名患者置入DES，14250（49%）名患者置入BMS，旨在研究双抗治疗1年后的获益。研究结果包括复合死亡终点或急性心梗，重新诊断为需接受血运重建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院。患者被分成2组：阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月组（n=10095），12个月时停用氯吡格雷改为阿司匹林单药治疗组（n=19080） 研究结果显示：相比氯吡格雷治疗12个月的患者，继续使用氯吡格雷治疗12个月以上的患者心梗、死亡发生率显著降低。该研究并未发现延长氯吡格雷治疗会增加大出血发生率,氯吡格雷使用12个月,氯吡格雷使用12个月,发生率（%）,发生率（%）,DES 死亡,BMS 死亡,DES 死亡或心梗,BMS 死亡或心梗,时间（月）,时间（月）,30%,27%,15%,12%,300.2015.008.014,2014年11月AHA年会公布： 双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较,300.2015.008.015,DAPT 实验设计,25682例患者,排除： 2816例患者置入BMS,22866例患者置入DES,排除： 5261例不合格患者 7644例合格但没有被随机化的患者,9961例患者在12个月时被随机化,R,ASA+噻吩吡啶 （n=5020）,ASA+安慰剂 （n=4941）,双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究，旨在评估支架置入后12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12-30个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估标准。研究入组25682名患者，12个月时，共计9961名患者被随机分配到ASA+噻吩吡啶组（n=5020）和ASA+安慰剂组（n=4941）。 GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准 BRAC：出血学术研究联合会标准,随访至30个月,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.016,DAPT 入组患者特征,两组患者基线特征相似,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.017,DAPT 涉及的支架类型与用药方案,DES类型： 西罗莫司洗脱支架、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架、依维莫司洗脱支架,用药方案： 噻吩吡啶类：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天） 阿司匹林：75-162mg/天,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.018,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001）,DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%,累积风险（%）,登记后时间（月）,DAPT12个月 DAPT30个月,1.4%,HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48) P0.001,0.4%,71%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.019,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001,DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29%,登记后时间（月）,DAPT12个月 DAPT30个月,5.9%,4.3%,HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85) P0.001,MACCE：主要严重心脑血管事件,累积风险（%）,29%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.020,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001。GUSTO定义的严重出血无显著增加 单向 P=0.70为非劣性,DAPT 12-30个月出血终点,出血并发症,继续 噻吩吡啶治疗 （n=4710）,安慰剂 （n=4649）,GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准；BRAC：出血学术研究联合会标准,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.021,第一年随机后入组病患无严重心脑血管不良事件、无支架内血栓、无中重度出血，后续研究需囊括晚期不良事件发生率低的患者 虽然研究未量化缺血和出血的净效应，但决策分析表明：心血管事件发生率的绝对差异很小，可能足以抵消出血风险 研究包括4类药物洗脱支架（依维莫司、紫杉醇、佐他莫司、西罗莫司），两种P2Y12血小板抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷）。研究结果是否同样适用于其他支架和非噻吩吡啶类P2Y12血小板抑