骨质疏松症内科讲课协和医科大学课件

中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 内分泌科 李梅,概述骨质疏松症诊断与治疗,正常骨 骨质疏松骨,以骨强度受损 导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征。,骨质疏松症目前的定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,欧美国家：一生中将发生骨质疏松性骨折的 妇女 30%；男子 12%,美国10年前骨质疏松骨折费用约$60亿/年2000年则高达$150-160亿/年。 日本约为$106亿/年,骨质疏松性骨折发病人数高,骨质疏松 性骨折1,心脏病发作2,中风3,乳腺癌4,5,10,15,20,年发病人数（10万）,1 1996年美国每年估计（所有年龄） 2 1996年美国每年估计（女性，29岁） 3 1996年美国每年估计（女性，30岁） 4 1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）,0,中国绝经后妇女骨质疏松的发生情况1,% 妇女,1.3,25.4,53.3,60.2,53.8,0,0,11.1,28.9,42.3,脊椎,股骨颈,年龄范围,年龄范围,1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm2 Woo et al. Osteopor Int (2001);12:289-293,流行病学专家指出1990年全球髋部骨折有170万例，预言至2050年将超过600万，其中75%和50%将分别在发展中国家和亚洲国家。,Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23. Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5. Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨质疏松的影响,活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退 肺功能减退 睡眠失调 寿命缩短 自尊丧失,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,Bone Remodeling Sequence in Healthy Subjects,骨小梁的减少使骨强度降低,骨密度,骨质量,+,几何学和微结构 骨转换率 矿化程度 损伤累积 基质 / 胶原质量,aBMD = g/cm2 vBMD = g/cm3,骨强度,骨质疏松损害骨强度，增加骨折的危险性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX200308c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MR modified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,World Health Organization (WHO) guidelines for osteoporosis,Osteoporosis,Osteopenia,Normal,Peak Bone Mass,T-Score,常用骨密度测定方法,单光子骨密度测量仪(SPA) 单能X线吸收骨密度测量仪(SXA) 双能X线吸收骨密度测量仪(DEXA) 定量CT(QCT,PQCT),DXA法测定骨密度的特点,安全性 精确性 准确性 标准化的人口数据资料 与骨折危险性相关 诊断的“金标准”,骨疏松症的分类,继发性骨质疏松（15-20%） 特发性骨质疏松（1-2%）,骨质疏松主要危险因素,生活饮食因素,低钙及高蛋白摄入 酒精中毒 肝病 吸烟、咖啡因等,活动减少/ 不良生活习惯,内分泌因素,雌激素缺乏（绝经） 雄激素减少 降钙素缺乏,年龄老化,骨质疏松,药物,激素皮质醇 抗惊厥药等,VitD,钙吸收异常 饮食缺乏VitD 缺乏阳光日晒等,性别、种族、遗传,女性多于男性 白种人较多发,肾功能减弱,高钙尿 慢性肾功能 减退等,消化系统等 功能的减退,女性骨质疏松发病原因,男性骨质疏松发病原因,诊断原发性骨质疏松症之前 必须除外继发性骨质疏松症,根 据 询问病史 体格检查 实验室检查 影像学检查,对糖皮质激素与骨质疏松症 关系的认识,1932年Cushing 确认过量的内源性糖 皮质激素与骨质疏松的关系 1948年首次报道外源性糖皮质激素对 类风湿关节炎的治疗作用 目前确定：糖皮质激素的使用是导致 继发性骨质疏松的主要原因,糖皮质激素诱发骨质疏松 （GIOP）的病理机制,骨形成 糖皮质激素 性激素产生 胃肠钙吸收 尿钙 血钙 骨吸收活跃 PTH升高,骨质疏松,慢性疾病与骨质疏松,1、胃肠吸收障碍： 如胃切除术后 肠道脂肪泻 溃疡性 结肠炎 空肠回肠分流 胰腺功能不全 2、慢性肝肾病： 常见于原发性胆汁淤积性肝硬化 慢性活动性肝炎 酒精性肝硬化 慢性肾功能不全 尿毒症 3、自身免疫性疾病： 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 红斑狼疮,骨质疏松的临床表现,骨痛（腰背酸疼痛） 骨折 身高缩短，骨骼畸形 功能障碍（活动受限）,骨质疏松常见骨折,椎体骨折 桡骨远端骨折 髋部骨折 肱骨外科颈骨折,骨质疏松症的治疗目标,解除各种急、慢性骨痛 预防骨折发生 提高骨强度 避免跌倒和损伤 改善骨质量，纠正异常骨重建,骨质疏松治疗有效性的观察指标,疼痛和活动情况 骨转换生化指标 骨密度 预防骨折发生 最终目的,显著减少骨折风险 迅速缓解疼痛，提高生活质量 提高骨质量，增加骨强度 使用方便、简单 长期使用安全性高、依从性好 合理的性能/价格比,骨质疏松治疗的理想药物,防治药物,骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 钙剂 氟化物 维生素D和衍生物 甲状旁腺素 二膦酸盐 维生素D和衍生物 降钙素 合成类固醇 雌激素 选择性雌激素受体调节剂,钙元素含量,碳酸钙（40%）氯化钙（27%）枸橼酸钙(21%) 乳酸钙(13%) 葡萄糖酸钙(9%),每天摄入多少钙合适？,出生 6月 400mg 婴儿6月 12月 600mg 儿童 1 3岁 500mg 4 8岁 800mg 青少年（9 18岁） 1300mg,19 50岁 1000mg 女性妊娠哺乳期 1200mg 绝经后妇女 1000mg 50岁男性和妇女 1200mg,每天摄入多少钙合适？,钙剂的正确服用,分次服比一次服吸收量多 与饭同服或饭后即服，胃酸多利于吸收，适合于低胃酸者； 咬碎服，体表面积增加，利于吸收 睡前服，减少夜间骨钙的丢失,维生素D 1 (OH)D3 1,25(OH)2D3,维生素D及其衍生物,活性维生素D,促进间充质细胞或骨髓基质细胞向成骨细胞分化,促进骨骼矿化。 刺激成骨细胞合成、分泌 IGF-1、TGF-、BGP、ALP和 I型胶元。 直接抑制甲状旁腺增生和PTH合成。,美国医药研究所推荐的维生素D量（1997年）,5170岁 400IU（10g）/d 71岁 600IU（15g）/d 如缺乏光照，应再增加日200IU,维生素D和活性维生素D,部位 维生素D 临床 例数 RR（95%CI） P值 类型 试验 椎体 复合 8项 1130 0.63(0.45-0.88) 0.01 骨折 维生素D 1项 160 0.33(0.01-8.05) 0.49 活性D 7项 970 0.64(0.44-0.92) 0.02,Endocrine Reviews 2002，23(4)：560,维生素D和活性维生素D,部位 维生素D 临床 例数 RR（95%CI） P值 类型 试验 椎体外 复合 8项 6187 0.77(0.57-1.04) 0.09 骨折 维生素D 1项 5399 0.78(0.55-1.09) 0.15 活性D 7项 788 0.87(0.29-2.59) 0.80,Endocrine Reviews 2002，23(4)：560,二 膦 酸 盐,羟乙膦酸钠 Etidronate 氯甲双膦酸盐 Clodronate 帕米膦酸钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendronate 伊本膦酸钠 Ibandronate 利噻膦酸钠 Residronate,福善美的作用机制-抑制骨吸收,福善美选择性地结合在骨吸收活跃部位，抑制破骨细胞活性，减少骨量吸收。,当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.,使骨量获得持续的净增加.,0,2,4,6,8,10,12,6,12,24,36,48,60,72,84,0,Mean Percent Change,Month,8.0%,9.0%,11.2%,7年间腰椎骨密度持续增加,降钙素的生理作用,重要的神经递质 减轻疼痛 改善情绪 缓解紧张,抑制骨吸收 减少骨钙释放入血 （调钙的主要作用）,降钙素 维生素D3 PTH 共同调节血钙,增加尿钙排出 促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,抑制破骨细胞活性,减少破骨细胞数量， 抑制骨吸收，降低骨转换 中枢性镇痛作用,降钙素作用原理,降钙素：密钙息 PROOF Study,1255例绝经后骨质疏松妇女 其中975例有1个椎体骨折 SCT鼻喷200IU/日 元素钙1000mg,VitD 400IU/日 疗程5年 新椎体骨折发生的危险性下降36%,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,再发椎体骨折的危险下降36%,0,50,100,150,200,250,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,RR=0.64 p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,36%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折的研究 PROOF,髋部骨折的危险下降48%,骨折发生率,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,RR=0.5 p=NS,48%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折的研究 PROOF,HRT,部位 临床试验 RR（95%CI） P值 椎体骨折 5项 0.66(0.41-1.07) 0.05 椎体外骨折 6项 0.92(0.71-1.08) 0.05,Endocrine Reviews 2002，23(4)：529,妇女健康初探 (Womens Health Initiative,WHI),2002年7月美国国立卫生研究院下属心、肺和血液研究所宣布提前终止其中1项研究 16608名年龄50-79岁的绝经后妇女 疗程5.2年(原定8年) 结合雌激素 0.625mg/日 安宫黄体酮 2.5mg /日,JAMA 2002, 288(3):321,妇女健康初探 (Womens Health Initiative,WHI),冠心病急性发作事件增加29% 脑卒中增加41% 静脉栓塞增加1倍 浸润性乳腺癌增加26% 结肠癌减少37% 髋部和椎体骨折分别减少34%和34% 死亡率与对照组相比无显著差别,JAMA 2002, 288(3):321,S 选择性 E 雌激素 R 受体 M 调节剂,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素 与雌激素受体结合 在某些组织中有雌激素样作用 在某些组织中阻断雌激素的作用,SERM的概念,SERM,N,OH,O,O,HO,S,组织依赖性作用,拮抗作用 (子宫，乳房),激动剂作用 (骨骼、脂类),基本侧链,苯骈噻吩,ER = 雌激素受体,ER,增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性 降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平,雷诺昔酚(易维特 Raloxifene),部位 临床 例数 剂量 RR（95%CI） P值 试验 (mg/日) 椎体骨折 Ettinger 6828 60/120 0.60(0.50-0.70) 0.01 椎体外骨折 Ettinger 6828 6