不同氟尿嘧啶类药物差异比较及iii期肠癌术后辅助化疗的用药探讨ppt课件

不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨,华中科技大学附属同济医院肿瘤中心 消化系统肿瘤科 邱 红,仅供医药卫生专业人士参考,P-XLD-2016.09-028 Valid Until 2018.09,不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨 华中科技大学附属同济医院肿瘤中心 消化系统肿瘤科 邱红,内 容,氟尿嘧啶类药物经历了半个多世纪的发展,5-FU作为第一代氟尿嘧啶 被广泛应用于各种实体瘤的化疗,刘永辉等.河北化工，2008，31(9)：9-14. Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323.,1957 年Duschinsky 等合成了第一代氟化嘧啶药物5-氟尿嘧啶 （5-FU）， 成为现代肿瘤化疗的一个重要里程碑。 5-FU是尿嘧啶类似物，一种广谱抗肿瘤药物， 通过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主要作用于细胞周期S期。,5-FU的作用及代谢机制,5-FU在OPRT作用下，依次转化为FUMP和FdUMP，后者与TS和CH2-THF结合，形成稳定的三联复合物，抑制TS活性，阻止dUMP与TP结合后转化为dTMP，从而使DNA合成受限。 DPD为5-FU的限速酶，在DPD的催化下5-FU失活转变为FUH2。,FUMP: 氟尿嘧啶核苷; FdUMP: 氟尿嘧啶脱氧核苷; CH2-THF: 亚叶酸; TP: 胸腺嘧啶磷酸化酶; OPRT: 乳清酸磷酸核糖转移酶; DPD: 二氢嘧啶脱氢酶; TS: 胸腺嘧啶合成酶;TK:胸腺嘧啶激酶,苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2): 170-176.,5-FU的作用机制及给药方式 使其在治疗中存在一定不足,Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,患者更愿意选择口服便利的化疗药物,Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-115.,近9成患者愿意选择口服化疗,选择口服化疗的最主要原因是方便,在计划接受姑息化疗的不可治愈的肿瘤患者中进行的一项问卷调查，共103名患者接受评估。,5-FU的不足及患者对口服药物的需求 促进了口服5-FU前体药物的开发,FT：替加氟；5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷,苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2): 170-176.,口服氟尿嘧啶类药物的出现,1970年 口服给药，模拟静脉,1957年 静脉给药，全身作用,1992年 口服给药，肿瘤选择性,第二代氟尿嘧啶的开发历程,Shirasaka T,Jpn J Clin Oncol 2009; 39(1): 215.,UFT：优福定；Ura：尿嘧啶；CDHP：二氢嘧啶脱氢酶抑制剂；Oxo：乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂,2,Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.,FT：模拟静脉注射的口服氟尿嘧啶,5-FU降解,5-FU磷酸核糖化,5-FU,肝细胞色素P450,肿瘤,FdUMP （抗肿瘤活性）,胃肠道 OPRT,骨髓,FdUMP （骨髓毒性）,肝脏 DPD,F-Ala,FdUMP （胃肠道毒性）,（神经毒性）,（心脏毒性）,口服FT,尿嘧啶,UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度,Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7 288-323.,尿嘧啶通过5-FU竞争作用，抑制DPD对5-FU的降解2,5-FU降解,5-FU磷酸核糖化,5-FU,肝细胞色素P450,肿瘤,FdUMP （抗肿瘤活性）,胃肠道 OPRT,骨髓,FdUMP （骨髓毒性）,肝脏 DPD,F-Ala,FdUMP （胃肠道毒性）,FT：Ura=1：42,（神经毒性）,（心脏毒性）,口服FT,S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成,S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。,1,0.4,1,+,+,：,：,5-FU降解,5-FU磷酸核糖化,5-FU,肝细胞色素P450,肿瘤,FdUMP （抗肿瘤活性 ）,胃肠道 OPRT,Oxo选择性分布在胃肠道抑制5FU磷酸核糖化,骨髓,FdUMP （骨髓毒性 ）,肝脏 DPD,CDHP,F-Ala,与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性,Oxo,Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. Ueno H,et al. Oncology.2005;69:421-427.,CDHP是一种强效DPD抑制剂，其体外抑制DPD的作用较尿嘧啶高约180倍,FdUMP （胃肠道毒性）,FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1,（ 神经毒性）,（ 心脏毒性）,口服FT,S-1存在隐患： P450酶活性受多种因素影响,刘健等. 药品评价.2012;9(5):14-18. Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553. 苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2) 170-176.,P450酶可受多种因素影响,疗效不稳定,很多不同的因素都能改变细胞色素P450酶的活性， 如个人的年龄、性别、伴发疾病、以及遗传多态性1 。,一项日本研究结果显示，在欧美人群里SP方案较FP未能改善生存，优效性检验失败2 。 有学者认为研究的结果与P450酶的基因多态性密切相关， 该基因在不同人种，不同个体间差异较大。这可能导致S-1适用人群受限3。,S-1疗效有所提高但不良反应增加,S-1使用DPD酶抑制剂CDHP，提高5-FU疗效，但很难做到仅局限于肿瘤区域高浓度。此外, 全身DPD酶抑制会导致不良反应增多。,CDHP,不良反应增加,Oxo,Oxo能抑制肠道黏膜细胞内OPRT，阻断5-FU磷酸化, 减少胃肠道不良反应。 但S-1对于胃肠道以外的不良反应特别是骨髓毒性没有对策,苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2) 170-176.,肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展,1970年 口服给药，模拟静脉,1957年 静脉给药，全身作用,1992年 口服给药，肿瘤选择性,卡培他滨突破第二代的思路 口服后经三步激活在肿瘤内形成5-FU1,Seidman AD, et al. The Oncologist, 2002; 7(suppl 6): 1-3. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2) 85-104 M. Miwa, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.,CE：羧酸脂酶；5-DFCR: 5-脱氧-5-氟胞苷; CyD: 胞苷脱氨酶; 5-DFUR: 5-脱氧-5-氟尿苷; TP：胸苷磷酸化酶,卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。 胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低，而肿瘤细胞内浓度高。,卡培他滨的三级酶级联效应可提高肿瘤细胞中浓度,“三级酶反应” 提高肿瘤细胞中浓度 靶向机制 高效低毒,第一步：卡培他滨被肝脏中的羧酸酯酶水解为5-DFCR,卡培他滨 “三级酶”级联效应,第二步：5-DFCR经胞苷脱氨酶转化成5-DFUR,第三步：5-DFUR经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化成具有细胞毒杀伤作用5-FU,Seidman AD, et al. The Oncologist, 2002; 7(suppl 6): 1-3. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2) 85-104 M. Miwa, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内药物浓度,TP,降解,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,卡培他滨的选择性机制直接提高细胞内药物浓度,DPD,OPRT,卡培他滨完整地在肠道内吸收避免了5-FU直接在肠内释放，减小胃肠道毒性 卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5-FU全身暴露程度最小化 胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高，使5-FU选择性在肿瘤部位释放,5-FU,5-FU,CE和CyD在肝脏和肿瘤内高表达 奠定了卡培他滨选择性作用于肿瘤的基础,CyD活性（nmol/mg 蛋白/min） 仅在肝内和肿瘤组织中高表达,CE活性（nmol/mg 蛋白/h） 仅在肝内高表达,Miwa M, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.,胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤密切相关,Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:503740 Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803,TP酶与肿瘤血管生成因子为同源性物质 具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 与肿瘤密切相关 -快速恶性生长相关 -肿瘤浸润性生长相关 -患者预后不良,关键性TP酶在肿瘤组织的高表达 决定了卡培他滨作为化疗药物的靶向性优势,TP活性（g 5-FU / mg 蛋白 / 小时）,除肝以外，其余两组相比：P0.05,Miwa M, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.,卡培他滨肿瘤内选择性激活，肿瘤内浓度为血浆21.4倍,Schuller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2000;45:291-297. Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs. 1989;7:13-25.,5-FU的平均比值,一项开放、多中心药代动力学研究。N=18，平均年龄64.4岁，需要手术切除原发肿瘤和/或肝转移.术前5-7天卡培他滨1255mg/m2 bid。手术当天收集肿瘤组织、相连健康组织及血样进行分析。,研究纳入11名肿瘤患者，分别进行静脉推注FU（N=8，500mg/m2），24h输液放射性同位素作标记FU（N=3， 1000mg/m2 ），均在完成1h后进行肠切除手术，分析不同组织中FU浓度。,5-FU的平均比值,卡培他滨独特的肿瘤内激活机制， 使其具有高于5-FU的抗肿瘤活性,Schuller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2000;45:291-297. Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs. 1989;7:13-25.,5-FU的平均比值,卡培他滨口服后全身5-FU暴露程度低 因此5-FU相关毒性风险低,Bruno R, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104.,血浆浓度（mg/L）,时间（h）,研究显示口服卡培他滨后5-FU的血浆AUC仅0.46-0.69mgh/L，远低于静脉注射5-FU。5-FU主要集中在肿瘤组织内，血浆中主要是毒性更低的5-FU前体药物。 全身5-FU暴露程度低能从一定程度上解释为什么卡培他滨口服后5-FU相关毒性风险低（特别是骨髓抑制）。,单次口服卡培他滨2000mg（n=25），卡培他滨及其4种代谢物的血浆浓度迅速上升。,Ishikawa T, et al.Biochem Pharmacol 1998; 55(7): 10911097. 2. Shirasaka T. Jpn J Clin Oncol 2009; 39(1): 2-15.,肿瘤组织和血浆5-FU浓度差别最大化，成为提高疗效，降低毒性的基础,卡培他滨肿瘤组织选择性高 成为提高疗效，降低毒性的基础,细胞毒性药物能进一步上调肿瘤组织内TP酶活性：在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与Xeloda具有协同作用。 实验表明, 紫杉醇、多西紫杉醇也可明显上调TP活性, 故联合应用这些药物可以增加卡培他滨的抗癌作用。,Ishitsuka H. Invest New Drugs. 2000;18:343-354. Sawadal N,et al. Oncol Rep. 2007 Oct;18(4):775-778.,细胞毒性药物可上调TP酶活性， 提示希罗达与其他药物具有协同作用,(mg/kg),*,*,*,*,*,*,*p0.05 +p值未获得,*,+,+,希罗达与奥沙利铂联合化疗协同 增效成为Xelox方案的药理学基础,Sawadal N,et al. Oncol Rep. 2007 Oct;18(4):775-778.,希罗达 /奥沙利铂联合化疗增强抗肿瘤活性,0 2 4 6 8 10,20 15 10 5 0,Days after taxol administration(iv),Taxol i.v.,(U/mg protein),肿瘤中TP酶活性,Control,100 mg/kg,15 mg/kg,紫杉类药物可以上调肿瘤中TP酶活性，与希罗达联合抑制肿瘤效果更优,Sawada N,et al. Clin. Cancer Res.1998; 4:1013-1019.,希罗达与紫杉类药物联合化疗可以协同增效,多种药物与卡培他滨联合 都可以通过上调TP提高卡培他滨的疗效,J Clin Oncol 2004; 22: 2084-2091. Investigational New Drugs 2000; 18(4): 354.,卡培他滨与奥沙利铂，紫杉类，环磷酰胺等联合的疗效明显超过单纯的单药疗效相加 而在5-FU，UFT在联合紫杉醇时，仅表现出单纯的疗效相加,卡培他滨的肿瘤选择性 满足实体瘤治疗对于高效低毒的追求2,Shirasaka T,Jpn J Clin Oncol 2009; 39(1) 215. 苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2) 170-176. European Patent EP0602454. Malet-Martino M,et al.The Oncologist 2002; 7: 288-323.,模拟静脉注射 4,肿瘤选择性,静脉注射,卡培他滨成为胃肠及乳腺肿瘤化疗的基石药物,卡培他滨是第一个被美国FDA批准作为治疗转移性乳腺癌单药的口服5 -FU化疗药。,卡培他滨与多西紫杉醇联合治疗晚期乳腺癌在欧洲被批准,卡培他滨进入全国医保目录,CFDA批准 卡培他滨治疗晚期胃癌,卡培他滨在全球治疗超过150万患者,卡培他滨在中国上市，治疗转移性乳腺癌与结直肠癌,卡培他滨用于结直肠癌术后辅助治疗,欧洲批准卡培他滨治疗进展期胃癌,欧洲批准卡培他滨任何阶段的结直肠癌治疗,2008,2009,卡培他滨在全球治疗超过200万患者。,2011,内 容,中国：结直肠癌发病率逐年上升,Holmes D. Nature 2015;Volume:521,Page:S2-3.,超过半数(55%)结直肠癌发生在发达地区 发展中国家(巴西、中国和印度)随着经济的发展，结直肠癌发病率迎头赶上,全球发病趋势： 大体与经济发展趋势一致,全球结直肠癌死亡率下降 但我国仍存在上升趋势,GLOBOCAN 2012; 2006年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9；2007年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8；2008年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21；2010年: W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al. Ann Oncol 2013; 24(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于3： 早期筛查和诊断率的提高 化疗药物和放疗技术的进步 疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）,发达国家1,中国2,2011年统计数据显示： 2011 年结直肠癌,2005年 5-FU/LV（1类证据） RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV) 卡培他滨,氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更,2006年 基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,2010年至今 保留RoswellPark 删除Mayo方案 增加持续输注双周方案 (de Gramont),卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更,2011年及以前： 卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推,2012年至今： 基于X-ACT最终结果,卡培他滨在III期患者中与5-FU疗效相当，安全性更好,单药方案对比： X-ACT 多元分析显示X单药生存获益优于5-FU/LV,Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097.,X-ACT安全数据分析 卡培他滨单药不良事件控制更优，且HFS与卡培他滨疗效相关,Annals of Oncology 2003; 14: 17351743.,发生率（%）,一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。,卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局 未出现HFS者生存情况与FU/LV相当 FU/LV HFS与生存结局无关,研究结论,对于III期结肠癌辅助化疗： 基于X-ACT最终结果, 疗效：卡培他滨在III期结肠癌患者中与5-FU疗效相当 安全性：卡培他滨单药安全性较5-FU更好,推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有奥铂联合方案移除FOLFOX4，仅保留mFOLFOX6,推荐 FOLFOX 1类优选，FLOX 1类证据，首次推荐奥铂联合方案为标准辅助化疗方案：2A类,首次推荐奥铂联合方案为标准辅助化疗方案 奥铂联合方案上升为1类推荐; FOLFOX仍然是1类优选,更改辅助化疗方案推荐级别: FOLFOX/奥铂联合方案: 同为1类且优选; FLOX：1类,含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,2006年,2010年,2011年,20