乙肝肝硬化治疗目标及临床应用课件

乙肝肝硬化治疗目标 及临床应用,2,内容提要,1.肝硬化抗病毒治疗的必要性 2.肝硬化抗病毒治疗的药物选择 3.肝硬化抗病毒治疗的监测管理,3,慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的进展及病死率),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,4,影响肝硬化恶化的因素,年龄 肝功能：白蛋白、胆红素 门静脉高压：血小板、脾肿大 HBV DNA载量,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95 Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-50,5,乙肝病毒复制是导致疾病进展的主要原因,HBV复制,疾病进展 肝衰竭 肝癌 死亡 肝移植,Chen C-J, et al. JAMA 2006; 295:6573 Ganem D 23:4758,6,HBV DNA载量与肝硬化的发生率相关,随访年数,肝硬化累积发生率 (%受试者),基线 HBV DNA 水平, 拷贝/ml,趋势时序检验 p0.001,106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 ( n=628) 300104 ( n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,患者基线病毒载量越高 肝硬化发生率越高,7,野生型 (n=221),随机化后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂 (n=215),5%,21%,持续抑制病毒复制能够降低肝硬化患者疾病进展,Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531,疾病进展 (患者的%),疾病进展终点: HCC, 肝脏失代偿 或死亡,乙肝肝硬化患者需要抗病毒治疗,8,循证 中国慢性乙肝防治指南 代偿期肝硬化的抗病毒指征： HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷贝/ml， ALT正常或升高。 HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷贝/ml， ALT正常或升高。,中国慢性乙肝防治指南2005,9,循证 中国慢性乙型肝炎防治指南,失代偿期肝硬化的治疗指征： HBVDNA阳性, ALT正常或升高。 （在知情同意的基础上),10,2007年AASLD指南的变化： 治疗更积极，DNA起点倾向偏低,HBeAg阳性/阴性的代偿期肝硬化治疗指症均为HBVDNA载量2103IU /ml（1.12104cop /ml），若不足上述标准，ALT升高也可考虑治疗。 失代偿期肝硬化患者只要HBVDNA阳性，即与移植中心联系并同时进行抗病毒治疗。,11,HBV DNA 转阴 (300copies/mL),HBsAg 消失,预防并发症 延长生存期,治疗,疗程,HBeAg 血清学转换,ALT 复常,HBeAg(+) 患者,Asia Pacific Consensus Statement 2008. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. DOI 10.1007/s12072-008-9080-3.,初始应答,持续应答,主要治疗目标： 持久抑制乙肝病毒复制,慢性乙肝治疗目标: 短期目标 Vs.长期目标,短期目标,远期目标,组织学的改善,延缓或逆转肝纤维化/肝硬化,12,各大指南均把持久抑制HBV DNA作为 CHB治疗的首要目标,Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line 3. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,2008年亚太肝病协会共识声明1 因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制.最终长期治疗目标是达到“持久应答”，预防肝脏失代偿、减少或预防疾病进展到肝硬化和/或HCC并延长生存期 2008年美国消化协会慢乙肝治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBV DNA在尽可低的水平 (即达到持久的HBV DNA抑制) 2009年欧洲肝病学会指南3 乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,13,各指南对于肝硬化病人抗病毒治疗起点的建议,E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 /practiceguidelines/Pages/default.aspx,14,治疗疗程：指南推荐乙肝肝硬化需长期治疗,2009年美国肝病协会指南 代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。 失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 2009年欧洲肝病学会指南 肝硬化患者需要长期治疗 2008年美国消化协会治疗规范 长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失 2010中国慢性乙型肝炎防止指南 -肝硬化患者需要长期治疗,E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 /practiceguidelines/Pages/default.aspx,15,慢乙肝肝硬化患者相对于普通慢乙肝患者的特殊性,患者的肝脏已经处于较严重的损伤状态 病情较凶险，治疗失败将导致严重的后果 更加需要长期治疗,16,乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素,安全性,有效性,耐药,符合肝硬化患者抗病毒治疗要求的核苷类药物： 疗效强，能够强效并持久地抑制病毒 耐药发生率低，治疗失败可能性低，保证长期治疗成功 长期使用安全性良好,17,肝硬化患者抗病毒药物的选择,代偿期 核苷(酸)类似物（NA) 干扰素 （IFN ) 失代偿期 核苷(酸)类似物(NA),18,IFN治疗重症患者 存在着诱发免疫反应过度的风险 ！!,但可应用于肝脏基础相对好的代偿期LC患者，尤其是不愿接受无限期NA长期治疗者。 此类患者多数呈HBVDNA低水平复制，且免疫反应较强，可能收到较好的效果。 初始治疗应小剂量起，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。,19,拉米夫定能使DNA链合成中止，每日剂量100 mg。 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用，每日剂量10 mg. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成，每日剂量0.51 mg. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,核苷(酸)类似物的作用机制,20,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,LAM ADF ETV LDT,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,21,疗程我国慢性乙肝防治指南：,代偿期及失代偿期LC患者均应长期用药，无固定疗程，不可随意停药。 一旦发生耐药变异，应及时加用其它已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。,22,疗程2007年AASLD指南 ：,1.代偿期肝硬化患者应长期治疗，eAg(+)治疗至血清转换至少6个月。 eAg()治疗至HBsAg 消失为止。 停药后必须监测是否出现病毒的再复制及肝炎再复发。 2.失代偿期肝硬化患者宜终身治疗。,23,监测我国慢性乙肝防治指南：,1.生化指标开始每月1次，连续3次。以后随病情改善可每3月1次。 2.病毒学标志监测开始每3月1次，1年时HBVDNA下降2log10者，应改用其他抗病毒药物。 3.根据药物的不良反应加查血清cr、ck、血RT等。 间隔期不得超过3个月!,24,监测防止耐药和复发,在NA长期治疗的选择性压力下，HBV的耐药变异也是不可避免的，况且是需要终生治疗的LC患者。因此，对于肝硬化患者，NA治疗过程中的监测比普通慢性肝炎更为重要。,25,为什么核苷类药物长期疗效 表现会不尽相同？,Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163,26,1. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2000;32:847851. 2. Hadziyannis S, et al. NEJM 2005; 352: 26732681. 3. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14). 4. Lai et al, 2006 AALSD , Oral #91,400拷贝/mL1,拉米夫定,阿德福韦,替比夫定,1000拷贝/mL2,3,300拷贝/mL4,(%),68%,42%,63%,71%,88%,82%,1,2,1,2,42%,79%,65%,2.5,67%,1,2,3,4,5,治疗持续时间 (年),0,20,40,60,80,100,（HBeAg- 的患者）,抗病毒药物长期治疗的疗效,？,27,博路定强效抑制病毒 48周下降HBV DNA可达6.9 log10,TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10 Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182 Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16,0,-8,-6,-4,-2,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,阿德福韦,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,HBeAg+初治患者非头对头比较,28,博路定长期治疗使更多患者受益,HBV DNA 300 拷贝/毫升 的患者比例(%),67%,55%,83%,89%,91%,1年,2年,3年,4年,ETV022 1年,2008 AASLD Poster 893,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,236/354,80/146,116/140,116/131,98/108,94%,5年,HBeAg（+）核苷初治 ETV治疗患者长期队列（ETV022-ETV901）,88/94,29,安全性,有效性,耐药,乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素,30,抗病毒治疗耐药的危害和后果,使治疗失效，不能达到长期有效抑制HBV的目标； 导致肝脏疾病进展 病毒学突破、ALT升高及组织学恶化 发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭 肝移植失败 降低后续抗病毒治疗的疗效 抗病毒耐药株的传播,Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163,31,核苷类药物在初治患者中的耐药发生率,1. Tenney D, et al. APASL March 2326 2008; Seoul, Korea Oral PL02. 2. Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1276-82; 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743-51; 4. Adapted from Standring DN, et al. EASL April 2006 2630; Vienna, Austria. Poster 514 (J Hepatology. 2006;44(suppl 2):S191). 5. Adapted from Lai C L, et al. AASLD, October 2731, 2006, Boston, USA. Abstract 91 (Hepatology 2006; 44(4 suppl 1):222A). 6. Adapted from Snow-Lampart A, et al. Hepatitis B and C virus resistance to antiviral therapies 2008, Paris, France. Poster 5.,HBeAg(+) 和 (-)患者,基因型 恩替卡韦耐药1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,累计发生率 (%),0.2%,0.5%,1.2%,5,1.2%,1.2%,663,278,149,120,108,N=,(年),6,1.2%,99,？,32,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,核苷类药物化学结构分类,Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606,33,由于HBV耐药通路的存在，限制了后续药物的选择,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505 Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,34,多药耐药病毒株和单药耐药病毒株 对联合治疗体外敏感度检测结果,Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,35,拉米夫定耐药后加用阿德福韦不能避免耐药的发生,Fung. Antivir Ther 2007;12(1):41-6 ; Buti. J Hepatol 2007;47:366372.,7%,12%,0%,2%,4%,6%,8%,10%,12%,14%,16%,18%,20%,Fung J(24个月),Buti M(36月),36,现有核苷类似物耐药后挽救治疗方案,Lok ASF 45:507539.,37,耐药管理预防策略是关键,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF 6:268274.,38,安全性,有效性,耐药,乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素,39,博路定治疗慢乙肝安全性和耐受性良好,Lok ASF Hepsera SPC, Pegasys SPC (available at /htms/human/epar/a.htm). Tyzeka US PI, (available at /scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).,40,安全性,有效性,耐药,博路定是符合乙肝肝硬化抗病毒治疗要求的药物,抗病毒效果强，HBV DNA下降幅度大 长期治疗94%初治患者可达到HBV不可测,初治患者治疗6年累积耐药仅为1.2%,耐受性良好，与拉米夫定相当,41,组织学改善*,73%,96%,患者比例 (%),0,20,40,60,80,100,48 周,长期治疗,41/56,55/57,Ishak 纤维化评分改善,32%,88%,0,20,40,60,80,100,48 周,长期治疗,18/56,50/57,患者比例 (%),*Knodell 炎症评分减少2分 并且相比基线无Knodell 纤维化评分恶化 减少1分 1例患者48周时无组织学活检 长期组织学活检中位时间：280周,Chang TT, et al.