传出概论拟抗胆碱药等课件

第五章 传出神经系统药理概论,第 5 章 传出神经系统药理学,本节问题 1、传出神经如何按递质分类？ 2、传出神经的受体分布及生理效应？ 3、药物分类及代表药物？,传出神经系统药理学 传出神经系统药理学概论 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药,Nervous system,Central Nervous System Peripheral Nervous System,Efferent Nervous System Afferent Nervous System,Somatic Motor Nervous System,Autonomic nervous system Sympathetic Nervous System Parasympathetic Nervous System,中枢神经系统,肾上腺髓质,腺体、平滑肌、心脏,汗腺、骨骼肌血管,心、血管、平滑肌,骨骼肌,运动神经,交感神经,副交感神经,图5-1 传出神经分类模式图,一、解剖分类,PRE- GANGLIONIC, 节前交感神经起源 T1-L3 Spinal Cord, 节前副交感神 经起源 Brainstem S2-S4 Spinal Cord,节后交感神 经: 起源 交感链 腹腔内神经节,节后副交感神经: 起源 脑神经节 如睫状神经节 Ciliary等 效应器神经节,突触结构与神经冲动的传递,突触 （synapse) 突触前膜 (presynaptic membrane) 突触间隙 (synaptic cleft) 突触后膜 (postsynaptic membrane),传出神经系统神经递质 乙酰胆碱 (Acetylcholine, ACh) 去甲基肾上腺素 (Norepinophrine, NE) (Noradrenaline, NA),证明迷走神经兴奋时释放递质的蛙心实验,图乙酰胆碱的发现,（一）递质学说和发展,中枢神经系统,Ach,Ach,Ach,Ach,肾上腺髓质,Ach,Ach,Ach,NA,腺体、平滑肌、心脏,心、血管、平滑肌,骨骼肌,运动神经,交感神经,副交感神经,图5- 传出神经分类模式图 Ach：乙酰胆碱 NA：去甲肾上腺素 胆碱能神经； 去甲肾上腺素能神经,汗腺、骨骼肌血管,肾上腺素能神经 Adrenergic nerve,全部交感神经和副交感神 经节前纤维 2. 全部副交感神经节后纤维 3. 运动神经 4. 极少数交感神经节后纤维 （sweat glands） 大部分交感神经节后纤维,（二）传出神经系统按所释放神经递质分类 胆碱能神经 Cholinergic nerve,（三）递质的合成与代谢,1. Ach,2. NA,三、 受体（receptor，R）,1.胆碱受体（Cholinergic Receptors 凡接受Ach的受体） 烟碱型胆碱受体（Nicotinic Receptors，N受体） stimulated by nicotine 存在于神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、神经肌肉接头骨骼肌细胞膜等部位 分为两种亚型：N1 神经节细胞膜 N2 neuromuscular junction,Model of Nicotinic Receptor,是由5个亚单位构成的配基门控性离子通道,Acetylcholine binds to its receptor on two of the subunits and activates channel opening. Na+ rushes in and causes depolarization.,axon ending of presynapic cell,postsynapic cell,synaptic vesicle,receptor for neurotransmitter,synaptic cleft,neurotransmitter molecule in synaptic cleft,receptor for the neurotransmitter on postsynapic cell,ions that affect membrane excitability,B. 毒蕈碱型胆碱受体（Muscarinic Receptors，M受体） stimulated by muscarine 存在于节后胆碱能神经支配的效应器细胞膜上 可分为五种亚型： M1 胃壁细胞、神经节及中枢神经细胞 M2 心脏等 M3 外分泌腺、平滑肌、血管内皮等 M受体属G蛋白偶联型受体,M1/M3 Stimulate Phospholipase C,M2 Receptor Regulation of K+/Ca2+ Channels enhancement of potassium conductance through Gp - resulting in hyperpolarization prevent Ca 2+ influx,中枢神经系统,Ach,Ach,Ach,Ach,肾上腺髓质,Ach,Ach,Ach,NA,腺体、平滑肌、心脏,腺体、骨骼肌血管,心、血管、平滑肌,骨骼肌,运动神经,交感神经,副交感神经,NM(N2),M,M,NN(N1),NN(N1),NN(N1),NN(N1),、,图受体的分布,2.肾上腺素受体 Adrenergic receptors （凡接受肾上腺素或去甲肾上腺素的受体） A. a型肾上腺素受体（Alpha receptors） R ：分为1R（主要在突触后膜） 2R（主要在突触前膜）,1) a1: stimulated by phenylephrine（苯肾上腺素） and antagonisted by prazosin（哌唑嗪）, predominate on smooth muscle of blood vessels, also on smooth muscle of iris (eye) and sphincters of GI and urinary tract a1 stimulates phospholipase C, increased intracellular Ca2+, resulting in smooth muscle Contraction 2) a2: stimulated by clonidine（可乐定） and antagonisted by yohimbin（育享宾）, predominantly located on presynaptic nerve terminals and function as modulators of nerve activity a2 : inhibit adenyl cyclase activity (Gi); inhibits activity of neurons by causing hyperpolarization,B. 型肾上腺素受体（Beta receptors） 分为 1R（心脏）、 2R（支气管和血管） 、 3R（脂肪组织）。 1) 1 receptors: are found predominantly in the heart (SA and AV node, atria activation leads to relaxation of smooth muscle (See next slide) relaxation of uterus, bronchi, GI, bladder . 2: receptors coupled to Gs, adenyl cyclase and cAMP,（二）受体的功能及其分子机制,1.M-R 与G蛋白耦联 PLC IP3,DAG E AC （）K+、(-)Ca2通道 2.N-R:属于配体门控离子通道型受体 3.AD-R：与G蛋白耦联R 1R 磷酯酶（C、D、A2） IP3,DAG E 2R AC cAMP R AC cAMP,第三节 传出神经所支配效应器 受体分布及效应,传出神经系统的生理功能,1.心脏： 窦房结（加速） 心肌（收缩） 传导系统（加强）,1,交感作用（去甲肾上腺素能神经兴奋时）,1,1,、,2,2,2,收缩,舒张,收缩,收缩、舒张,舒张,舒张,皮肤、粘膜,脾、肾,肝,冠脉,骨骼肌,脑、肺,2.血管：,内脏：,（腺苷等的作用）,舒张,舒张,舒张,收缩,收缩,舒张,2,支气管平滑肌,平滑肌,胃肠道,膀胱逼尿肌,括约肌,环状肌,眼睛 虹膜：,辐射肌,睫状肌 （远视）,2,2,（散瞳）,腺体：汗腺 手脚心分泌 唾液腺 少，稠 代谢：肝糖原分解和异生 肌糖原分解 脂肪分解 肾素释放,2,1、2,1,去甲肾上腺素能神经兴奋时： 兴奋心血管， 抑制平滑肌， 散瞳睫松弛， 腺体泌稠液， 多符此规律， 肝冠骨括异。,胆碱能神经兴奋时： 抑制心血管， 兴奋平滑肌， 缩瞳睫痉挛， 促进腺分泌， 多符此规律， 唯有括约肌。,M-R,传出神经系统药物分类,第四节 药物的基本作用及分类,一、基本作用 （一）直接作用于受体 1.激动药（拟似药）：胆碱受体激动药 肾上腺素受体激动药 2.阻断药（拮抗药）：抗胆碱药 抗肾上腺素药,（二）影响递质 1.影响递质释放：促进NA释放（如：麻黄碱） 2.影响递质转运和储存： （如：利血平） 3.影响递质转化（如新斯的明，抑制胆碱酯酶）,(二）、分类 拟似药 拮抗药 1、胆碱受体激动药 1、 胆碱受体阻断药 (1)M,N受体激动药 :卡巴胆碱 (1) M受体阻断药 (2)M受体激动药:毛果芸香碱 非选性M受体阻断药:阿托品 (3)N受体激动药:烟碱 M1受体阻断药:哌仑西平 2、抗AchE药:新斯的明 M2受体阻断药:拉碘胺 3、肾上腺受体激动药 M3受体阻断药: (1) 受体激动药 2、AchE复活药:解磷定 1 2 受体激动药: 去甲肾上腺素 3、肾上腺受体阻断药 1受体激动药:去氧肾上腺素, 2 受体激动药:可乐 (1) 受体阻断药 (2) 、受体激动药:肾上腺素 1 2 受体阻断药: 酚妥拉 (3) 受体激动药明 1 受体阻断药:哌唑嗪 1受体激动药:多巴酚丁胺 2 受体阻断药:育亨宾 1、2受体激动药:异丙肾上腺素 (2) 受体阻断药 2 受体激动药:沙丁胺醇 1、2受体阻断药: 普萘洛尔 1 受体阻断药：阿替洛尔 2 受体阻断药:布他沙明 (3) 1、 2 、 1、2受体阻断药: 拉贝洛,第六章 胆碱受体激动药与胆碱酯酶抑制剂,与胆碱受体结合并激动该受体，产生与Ach相似作用的药物,第一节 拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 （MN受体激动药，M受体激动药） 抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药,M、N激动药 氨甲酰胆碱 M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱,易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷,一、乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach),Acetylcholine (ACh),一、完全拟胆碱药乙酰胆碱 （acetylcholine） ACh,H3C H3C N + CH2CH2OCOCH3 H3C,Acetylcholine (ACh),H3C H3C N + CH2CH2OCOCH3 H3C,药理作用 激动M、N受体,（一）M样作用 -兴奋胆碱能神经节后纤维,小剂量 iv: 心血管：心率,心肌收缩力,血管扩张，血压,传导, 不应期 平滑肌：气管、胃肠道、膀胱、子宫平滑肌收缩 眼：瞳孔括约肌收缩,缩瞳、调节痉挛 腺体：汗腺、唾液腺、气管腺体、消化道腺体分泌,1心血管系统 （1）血管扩张作用： a.+M3-REDRF(NO) 平滑肌细胞松弛 b.通过压力感受器或化学感受器反射引起 c.ACh所致NA释放 （2）负性频率（negative chronotropic effect） （3）减慢房室结和普肯耶纤维传导 负性传导（negative dromotropic effect）,（4）负性肌力作用（negative inotropic effect） （5）缩短心房不应期 2胃肠道 -兴奋 3泌尿道-膀胱最大自主排空压力增加 （maximal voluntary voiding pressure） 4腺体分泌增加, ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩-近视,（二）N样作用 -剂量稍大,许多器官受双重支配表现优势效应,N1受体：存在于植物神经节，植物神经节兴奋后产生的效应 取决于平时支配为主的神经的效应。 （例如：肠，皮肤、粘膜血管） N2受体：存在于骨骼肌的运动终板，骨骼肌收缩 过大剂量-神经节从兴奋抑制,其它胆碱酯类,醋甲胆碱口腔粘膜干燥症 卡巴胆碱腹气胀、尿潴留、青光眼 药理作用： 基本与ACh相同，不同点：不易被 AChE水解，作用较持久。 临床应用：主要外用于青光眼，（0.5%1.5%滴眼液） 贝胆碱腹气胀、胃动力缺乏症、胃潴留,毒蕈碱(muscarine) 存在于某些种类的蕈类中,二 生物碱类,毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱；震颤素,为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid),毛果芸香碱 （pliocarpine， 匹鲁卡品）,虹膜,晶状体,睫状肌,悬韧帯,视网膜,视神经,药理作用 直接激动M受体，产生M样作用，对眼和腺体作用极为明显。 1.眼：滴眼后引起缩 瞳、降低眼内压、调节痉挛等作用。 2.腺体：汗腺、唾液 腺分泌明显增加。,（1) 缩瞳（48h）：,瞳孔括约肌,瞳孔开大肌,虹膜,(2)眼内压降低,(3)调节痉挛-近物清楚,远物模糊（2h） 睫状肌 环 状 ( MR) 辐射状（R） 睫状肌 悬韧带,晶状体,眼 的 调 节,眼在视近物时，通过晶状体聚焦，使物体成象于视网膜上，从而看清物体，此为眼的调节作用。 眼的调节作用主要依赖于晶状体曲度的变化。由于悬韧带的牵拉，通常晶状体维持于比较扁平的状态，悬韧带受睫状肌的控制，受动眼神经支配为主。,1.青光眼 闭角型（充血性青光眼） 效果好 开角型（单纯性青光眼） 也可用,*临床应用,3.胆碱受体阻断药中毒 如：阿托品,2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用,不良反应及注意 滴眼时压迫内眦,吸收-中毒,毒蕈碱,中毒 阿托品 每隔30min肌内注射12mg,第二节 N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁） N1、N2 无临床应用价值，自由毒理学意义,第二节 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE) 假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase),胆碱酯酶 （cholinesterase， ChE）,胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步,水解过程,乙酰胆碱,胆碱酯酶,乙酰胆碱-酶复合物,结合,阴离子部位,丝氨酸,组氨酸,酯解部位,胆碱,复活的胆碱酯酶,乙酸,胆碱,乙酰化胆碱酯酶,裂解,水解,根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：,易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药 （anticholinesterase agents）,分为,一.可逆性抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药理作用过程,以新斯的明为例,可逆性,难可逆性,新斯的明,胆碱酯酶,新斯的明-酶复合物,3-羟苯三甲铵,二甲胺基甲酰化酶,3-羟苯三甲铵,胆碱酯酶,二甲胺基甲酸,新斯的明（neostigmine）,作用,AChE,Ach,M-R,N-R,（）,（）,本药的选择性高,1.骨骼肌,（1）,（）,AChE,Ach,NM-R,（）,（2）直接（）NM-R,（3）促进运动神经末梢释放Ach,（）,NM-R,兴奋,药理作用 作用特点 对平滑肌的作用胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强；对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱对骨骼肌兴奋作用强大： （1）抑制AChE的活性，使ACh破坏减少； （2）对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用； （3）促进运动神经末梢释放ACh。,新斯的明（neostigmine）,临床应用 1. 重症肌无力 2. 手术后腹气胀和尿渚留 3. 肌松药过量中毒（非去 极化型：筒箭毒碱）， 4. 阿托品中毒：对抗外周 症状（对中枢症状无效） 5. 阵发性室上性心动过 速：拟胆碱作用,不良反应 恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动 “胆碱能危象” M样作用可用阿托品对抗,禁忌症 机械性肠梗阻 尿路梗阻 支气管哮喘患者,其他抗胆碱酯酶药作用比较,药名作用,吡斯的明,特 点,主要应用,毒扁豆碱,易吸收、易入中枢、强持久,青光眼,依酚氯铵,快、强、短,诊断重症肌无力,加兰他敏,与新斯的明类似,脊髓灰质炎后遗症,起效缓慢，持续时间长,重症肌无力,地美溴铵,强持久,无晶体畸形开角型青光眼,二.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,分类： 1.剧毒：内吸磷（E1059），对硫磷（605） 2.强毒：敌敌畏（DDVP） 3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷 4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩 5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷,中毒机制,有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图,有机磷酸酯类,胆碱酯酶,胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物,磷酰化胆碱酯酶,中毒表现,（一）急性中毒 1. M样症状,汗，泪，呼吸腺，消化腺,支气管,眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清,平滑肌：,兴奋,腺体,分泌增加：,呼吸困难,胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、腹泻，便失禁,膀胱：尿失禁,2. N样症状,3.中枢神经系统 先兴奋，后抑制。,心血管：心率减慢，血压下降,1. M样症状,肌束震颤,NN,副交感N节,节后纤维,放,交感N节,（）,（）,节后纤维,放,肾上腺髓质,放,N M,Ach,（+）,M-R,NA,AD、NA,肌无力,肌麻痹,临床分型： 轻度 M样 中度 M样N样 重度 M样N样CNS,AChE活性,70,50,30,（二）慢性中毒,中毒防治 急性中毒的治疗原则： 1.离开现场 2.清除毒物： 3.清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液 导泻：MgSO4,注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液,3.解毒药：阿托品，胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药,作用 1.使磷酰化胆碱酯酶复活 2.与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化,肟基,碘解磷定的化学结构,碘解磷定,碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图,复合物,复活的胆碱酯酶,磷酰化碘解磷定,磷酰化胆碱酯酶,复活的胆碱酯酶,+PAM,碘解磷定 （pralidoxime iodide ，派姆 PAM）,一.疗效 ： 1.对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。 2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。 3.对乐果无效。,性质水溶性小，且不稳定,应用中、重度有机磷酸酯类中毒,二.解毒作用： 1.迅速控制肌颤。 2.对植物神经，中枢系统症状有一定改善。 3.不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用。,三.不良反应 静脉滴注过快，可有乏力， 视力模糊，恶 心，呕吐，心率快。,氯解磷定 （pralidoxime chloride，PAM-Cl）,特点： 1.水溶性好，可im。 2.副作用小，临床常用。,（cholinoceptor blocking drugs),第七章 胆碱受体阻断药, M胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药分为 M-胆碱受体阻断药 M1胆碱受体阻断药：阿托品、哌仑西平 M2胆碱受体阻断药：阿托品 tripitramine M3胆碱受体阻断药：阿托品、达非那新 N-胆碱受体阻断药 N1胆碱受体阻断药：神经节阻断药（美加明、咪芬） N2胆碱受体阻断药：骨骼肌松弛药, M胆碱受体阻断药,天然形成的生物碱 半合成衍生物或合成生物碱,阿托品 山莨菪碱 东莨菪碱,654-2 后马托品 溴丙胺太林,曼陀罗，洋金花,癫茄，红水茄，刺茄,（）M-R 大剂量：（）N1-R,药理作用和临床应用,机制,阿托品,阿托品（atropine）,作用机制,唾液腺 汗腺 泪腺 呼吸道腺体 消化道腺体,阿托品,随剂量增加，依次作用 腺体眼平滑肌心脏血管CNS,特点,1.腺体：,抑制腺体分泌,药理作用与临床应用,全麻前给药 严重的盗汗流涎,2.眼睛：,阿托品,扩瞳，眼压升高，调节麻痹,（1）扩瞳,阿托品,图8-2 虹膜平滑肌示意图,（2）眼内压升高,阿托品,图8-3 房水出路(箭头示房水流出方向),阿托品,图8-4M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用,睫状肌M-R(-)睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧晶状体变扁平屈光度减低,晶状体,(3)调节麻痹,睫状肌,悬韧带,阿托品,图8-5 调节麻痹示意图,药理作用与临床应用,虹膜睫状体炎 验光配镜,阿托品,胃肠 膀胱逼尿肌 输尿管 、胆管、支气管 括约肌 子宫,阿托品,3.平滑肌：,松弛平滑肌,平滑肌解痉,药理作用与临床应用,内脏绞痛,阿托品,4.心脏：,心率,小量（0.40.6mg)：少数人减慢,较大量（12mg)：加快,房室传导：,(-)突触前膜的M1-R(负反馈),(-)窦房结的M2-R,加速,阿托品,药理作用与临床应用,缓慢型心律失常,阿托品,5.血管：,机制： (与M受体阻断无关),阿托品,治疗量无明显变化 大量血管扩张 改善微循环,体温升高的代偿性散热反应 直接扩张血管作用,药理作用与临床应用,抗休克,阿托品,治疗剂量 轻度兴奋延髓及其高级中枢 弱的迷走N兴奋作用 较大剂量 轻度兴奋延髓和大脑