内科精品教学（重庆医科大学）17甲状腺功能亢进症课件

重庆医科大学附二院,内分泌科,甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism) 重庆医科大学附属二院内分泌科,定义： 甲亢指多种病因导致血液中甲状腺激素（thyroid hormone，TH）水平增加而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。引起甲亢的病因很多，临床上以Graves病最常见，约占甲亢患者的85%，其具体分类如下：,一.甲状腺性甲亢 1.弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病） 2.桥本甲亢 3.多结节毒性甲状腺肿 4.毒性甲状腺腺瘤 5.自主性高功能甲状腺结节,分类,一.甲状腺性甲亢,6. 多发性自身免疫性内分泌腺病综合症伴 甲亢 7.甲状腺癌伴甲亢 8.新生儿甲亢 9.遗传性毒性甲状腺增生症/甲状腺肿 10.碘甲亢,二、垂体性甲亢,1.垂体TSH瘤 2.垂体型TSH不敏感综合症,三 伴瘤综合症,1.异位TSH综合症(分泌TSH） 2.HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎、多胎妊娠等分泌TSH类似物）,四.卵巢甲状腺肿伴甲亢 五.医源性甲亢,六.暂时性甲亢,1.亚急性甲状腺炎 2.慢性淋巴细胞性甲状腺炎,Graves 病 （Graves Disease）,下丘脑,垂体,甲状腺,下丘脑垂体甲状腺轴图示,简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病。是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病。临床典型表现为甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿、突眼、胫前粘液性水肿。,定义：,尚未完全阐明。 近代研究认为与遗传、免疫、环境因素有关。,病因和发病机制,（1）临床上可见家族性GD,患者及家属同时或先后发生其它自身免疫性疾病。如桥本氏病等 （2）同卵双生儿，患GD共显率达3060 （3） GD的发生可能与特定的HLA的遗传感性有关。,一、遗传因素：,1 体液免疫：最明显的体液免疫特征是病人血清中可查出甲状腺特异性抗体（自身抗体）。 甲状腺刺激性抗体(TSAb) 与TSH受体结合 TSH受体抗体(TRAb) (Thyroid stimulating antibody) 腺苷酸环化酶 (TSH-recepter antibodies) CAMP 甲状腺阻断结合性抗体(TSBAb ) 磷脂酰肌醇Ca2+ (TSHbinding antibody) TSH生物学效应 阻滞 TSH与受体结合 T3 T4 抑制 TSH信息传递 甲亢,二、免疫学说：,TRAb还包含甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），与TSH受体结合后仅刺激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能改变。,有些GD患者血清中还可查出如： 甲状腺球蛋白抗体 （TgAb） 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 这些抗体进一步支持自身免疫学说。,已发现GD患者外周血、甲状腺内、眼球后组织有大量淋巴细胞及浆细胞浸润，说明GD患者可能存在特异性T细胞功能缺陷，导致辅助性T细胞和B细胞功能增强而出现细胞免疫监护和调节的功能障碍。,2 细胞免疫,三.环境因素,常为本病诱因。应激、感染、精神创伤等应激因素可能作用于免疫系统，引起和加重特异性T细胞功能缺陷。耶尔森肠杆菌因具有与TSH受体相类似的蛋白序列而受到关注。,总之，一般认为Graves病是在遗传基础上，因感染、精神创伤等应激因素作用下，诱发体内的免疫功能紊乱，属于抑制性T淋巴细胞(Ts)功能缺陷所导致的一种器官特异性自身免疫性甲状腺疾病。,病理,一.甲状腺 呈不同程度弥漫性对称性肿大，甲状腺内血管丰富，充血扩张。滤泡细胞增生，滤泡间组织有弥漫性淋巴细胞浸润和生发中心。,二 . 眼,在浸润性突眼的球后组织中，由于结缔组织脂肪组织中含有较多的粘多糖及透明质酸，淋巴细胞及浆细胞浸润，以致球后组织体积增大，而使眼球前突。,三.胫前粘液性水肿,骨骼肌、心肌有类似上述眼肌的改变，但较轻。,四. 其他,临床表现(clinical manifestations),*女性高发，2050岁多见，男女之比为1：46。老年、小儿常不典型。 *起病缓，少数在感染、精神创伤后急性起病。临床表现复杂，多系统受累，病程迁延，数年不愈。 *典型表现：甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿、突眼、胫前粘液性水肿。,一、甲状腺毒症表现 （一）高代谢症群(Metabolic system)：怕热多汗、皮肤湿润、疲乏无力、低热、体重下降。 产生原因：T3、T4增高，交感神经兴奋性增加，促进糖、蛋白质、脂肪三大物质代谢，加速氧化，使产热、散热明显增加。,心悸、气短。（严重者发生甲亢性心脏病）。其产生为T3，T4增高，TH直接作用于心肌及周围血管系统。,（二）心血管系统： (Cardiac system),心血管体征,（1）窦性心动过速 90120次/分，休息和睡眠时仍快 （2）心尖S1亢进 常伴SM12(1/62/6) （3）心律失常 房早最常见，房颤多见。 （4）心脏增大，心力衰竭 （5）脉压差增大 ，出现周围血管征,（三）消化系统： (Gastrointestinal system) 1、食欲亢进，而体重下降。 2、大便次数增加。而大便常规(-) 3、可有肝肿大及肝功异常（黄疸） （三大物质代谢亢进，消耗增加，大量T3和T4刺激肠蠕动增加所致。）,（四）精神神经系统： (Nervous system) 易激动、神经过敏、多言多动、紧张多虑、失眠不安、思想不集中、记忆力减退。伸手、伸舌时见细震颤，腱反射亢进。 产生原因：T3、T4增高，交感神经兴奋性增加。,（五）肌肉骨骼系统： 1、甲亢性肌病；重症肌无力；周期性麻痹：常见于青年男性GD，发作时血钾降低（由于K进入胞内）、 2、骨质疏松 （六）生殖系统： 女性月经减少或闭经，男性常有阳萎。 （七）内分泌系统：甲期ACTH、皮质醇、尿17-OH，后期。交感N兴奋有关。 （八）造血系统：外周血淋巴细胞增加，单核细胞增加，WBC总数偏低。,二、甲状腺肿大,多呈弥漫性对称性肿大，质软，随吞咽上下移动，无压痛，可扪及震颤和闻及血管杂音（thyroid bruit, 甲状腺上下极明显）。 注意： 震颤和血管杂音是诊断本病的重要体征。 甲状腺肿大程度与甲亢轻重无明显关系。 极少数甲状腺位于胸骨后纵隔内,甲状腺三度肿大,三、眼征(突眼) (Graves eye disease ),突眼可单侧，可双侧，可先一侧后双侧。突眼可发生在甲亢前或后，或同时发生。 突眼分为两类：非浸润性和浸润性。,（又称良性、单纯性突眼）：占大多数95。眼征包括： （1）突眼度18mm（正常16）。 （2）Stellwag征：少瞬目、凝视。 （3）上睑挛缩，睑裂增宽。 （4）眼向下看时，上眼睑不能随眼球下落，巩膜暴露，叫露白（von Graefe征）。 （5）上视时，无额纹出现（Joffroy征）。 （6）看近物时双眼内聚差（Mobius征）。 与甲状腺毒症兴奋交感神经有关 ，眶内组织改变不大，经治疗后常自行恢复，预后良好。,1、非浸润性突眼,突眼度常18mm 除上述眼征外+眼部症状明显 如畏光、流泪、视力、复视、眼部异物感等。主要由于眶内软组织水肿、增生所致。由于眼球高度突出，巩膜角膜长期暴露，易发生角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。治疗疗效差，预后不佳。 突眼程度与甲亢程度无明显关系，与眶周组织自身免疫反应有关。,2、浸润性突眼：又称恶性突眼,约占5,浸润性突眼所致角膜充血,浸润性突眼所致角膜溃疡，最终失明,一、血清甲状腺激素测定 测定方法： 放射免疫法（RIA，radioimmunoassay） 免疫放射法（IRMA，immunoradiometric assay） 免疫化学发光法（ICMA， immunochemiluminometric assay） 时间分辨免疫荧光法（TRIFMA，time-resolved immunofluorometric assay）,实验室检查,T4全部由甲状腺产生，T3大部分在外周由T4转换而来，血清中99%以上的T3T4以与蛋白结合的形式存在，其中80%-90%与TBG结合， TT3 TT4测定的是这部分结合于蛋白的激素。故该测定受血中TBG影响大。 妊娠、雌H、病毒性肝炎等TBG增高TT3 TT4增高 雄H、糖皮质H、低蛋白血症等TBG TT3 TT4 * 一般TT3，TT4也（相平行），但甲亢初期与甲亢复发早期，TT3比TT4上升快，故测定TT3诊断甲亢比TT4更为敏感，尤其是T3型甲亢。,（一）血清总甲状腺素（ TT4 ）、血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3 ）,FT3、FT4是实现该激素生物效应的主要部分，直接反应甲状腺功能，不受TBG的影响，GD时FT3、FT4 。 * 敏感性和特异性高于TT4、TT3,（二） 血清游离三碘甲状腺原氨酸（ FT3 ）、血清游离甲状腺素（ FT4）,甲状腺功能改变时，TSH的波动较T3、T4更迅速而显著，故TSH是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的最敏感指标，尤其是对亚临床型甲亢和亚临床型甲减的诊断有重要意义。,二、促甲状腺激素（ TSH ）测定：,测定方法 灵 敏 度 意 义 放射免疫法（RIA）： 差 不大 免疫放射法（IRMA）： 0.04 uU/L 敏感TSH（sTSH ， sensitive TSH） 免疫化学发光法（ICMA）0.003uU/L 超敏TSH（uTSH， ultrasensitive TSH） 时间分辨免疫荧光法 0.001 uU/L 超敏TSH（uTSH） * 一般TSH敏感性和特异性高于TT4、TT3、FT3、FT4，并可取代TRH兴奋试验，尤其是后两种方法测定，灵敏度高。,甲亢时血清T3，T4 ，反馈抑制TSH，故TSH不受TRH兴奋。 静脉注射400ugTRH后，TSH升高者，可排除甲亢。TSH不升高者，支持甲亢诊断。 本试验副作用少，意义与T3抑制试验相似，可替代T3抑制试验。,三、促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验：,四、甲状腺摄131I率 (Thyroid uptake of radioiodine) 甲亢者吸碘率高：3h25%， 24h45%。常有摄取高峰前移至3h 。 受多种食物及含碘药物影响。妊娠及哺乳期妇女禁用。可鉴别不同病因甲亢，如摄131I率降低见于非甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症、摄131I率增高见于甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症。,甲亢吸放射性的碘典型图形,鉴别甲亢与单纯性甲状腺肿 正常人或单纯性甲状腺肿吸131I率50% ，即抑制率50%，而甲亢及内分泌突眼患者吸131I率下降50%，即抑制率50% T3 20ug tid 6或干甲状腺片60mg tid8， 因此项检查要服大量甲状腺素，所以老年患者、器质性心脏病者禁用,五、三碘甲状腺原氨酸（T3）抑制试验,T3抑制试验,六、甲状腺自身抗体测定 TRAb或TSAb 未治疗GD患者，其阳性率约80%，可用于本病的早期诊断，判断病情活动、是否复发、监测高危人群等方面有重要意义，还可作为治疗停药的重要指标。与TRAb相比，TSAb不仅与TSH受体结合，且对甲状腺细胞产生刺激功能。 TgAb、TPOAb在GD时可有轻中度升高。,一、诊断(diagnosis) （一）诊断程序 （1）确定有无甲状腺毒症：测T3、T4及TSH。 （2）甲状腺毒症是否来源于甲状腺功能亢进。 （3）引起甲状腺功能亢进的原因。 （二）甲状腺功能亢进症的诊断： （1）高代谢症状和体征。 （2）甲状腺肿。 （3）T3或/和T4增高，TSH降低。 （三）GD诊断 在确诊甲亢的基础上排除其他原因所致甲亢，再结合患者眼征、弥漫性甲状腺肿、TSAb阳性，胫前粘液性水肿等支持Graves 病诊断。,诊断与鉴别诊断,二、鉴别诊断 (Differential diagnosis),一、甲状腺功能亢进所致的甲状腺毒症与多种原因甲状腺炎导致甲状腺激素漏出所致的甲状腺毒症的鉴别,1、病史：如上感、分娩、服用甲状腺激素或服碘史（如乙胺碘呋酮）以及有卵巢甲状腺肿 、垂体瘤、绒毛膜癌等病史。 2、甲状腺体征：亚甲炎有甲状腺局部疼痛、压痛及肿大，桥本甲状腺炎肿大的甲状腺质地较硬，象橡皮样 。 3、131I摄取率：前者131I摄取率增高，摄取高峰前移；后者131I摄取率降低，并呈动态变化。,二甲亢所致甲状腺毒症的原因鉴别,1、发病率：GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤约占病因的80%、10%和5%。 2、甲状腺放射性核素扫描和B超： （1）GD：放射性核素分布均匀增强。 （2）结节性毒性甲状腺肿核素分布不均，呈灶性分布。 （3）甲状腺自主高功能腺瘤仅在肿瘤区有核素增强，其它区域的核素分布稀疏。 （4）甲状腺B超可发现腺瘤的包膜。,治疗Therapy of Graves Disease,一、一般治疗 适当休息，避免精神刺激。必要时用镇静剂。 二、甲亢的治疗 包括三大类：抗甲状腺药物治疗（antithyroid drugs，ATD），131I治疗及手术治疗。各有优缺点，应根据病人的具体情况，选择适当的治疗方案。 药物疗法应用最广（4050治愈率）。手术治疗及131I治疗缓解率较高，但甲低发生率较高。,（一）抗甲状腺药物治疗 (Therapy of antithyroid drugs),硫脲类：丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU) 甲基硫氧嘧啶(methylthiouracil， MTU) 咪唑类：甲巯咪唑（他巴唑，Methimazole， MMI) 卡比马唑（甲亢平）,1、作用机制：,（1）抑制甲状腺内过氧化物酶活性，从而抑制碘离子转化为活性碘，影响酪氨酸残基的碘化，阻止T3，T4合成； （2）PTU还在外周组织抑制T4转化为T3； （3）近年发现此组药物除阻滞TH合成外，对本病可能有免疫抑制作用。,2、适应症 （1）病情轻、中度患者，甲状腺轻至中 度肿大。 （2）年龄20岁以下、老年、妊娠妇女。 （3）合并严重心、肝、肾疾病、不适合手术者。 （4）甲状腺次全切除后复发而不宜用131I治疗者。 （5）手术前准备或131I治疗前后的准备。,3、剂量及疗程,初治期：PTU 300450mg/日，分3次口 服；MMI 3045mg/日，分1-3次口服。 持续6-8周。 减量期：每24周减量一次，PTU减50100mg/日，MMI减5-10mg/日，3-4月减至维持量。 维持期：PTU 50100mg/日，MMI 5-10mg/日，维持1.5-2年。 注意！为达到较好疗效，治疗过程要求抗甲亢药物剂量及疗程必须足够。,（1）粒细胞减少，甚至缺乏。 （MTU多见，MMI次之，PTU最少）多发生在用药后23月内。当WBC3.0109/L或中性粒细胞低于1.5109/L考虑停药。并加用升WBC药如升白胺、鲨肝醇、利血生、vitB4，etc。,4、副作用 (Adverse effects),（2）皮疹，轻度时可加用抗组胺药物。严重时停药。 （3） 肝功能异常少见。如发生中毒性肝炎、淤胆加重、肝坏死等应立即停药。,副作用,5、停药指征: （1）临床症状全部消失，甲状腺肿变小，血管杂音消失，所需药物维持量小（如PTU2550mg/日），疗程足够。 （2）血T3、T4、TSH正常，T3抑制试验或TRH兴奋试验正常。 （3）TsAb(-),1、甲状腺片和左甲状腺素片（L-T4） （1）进入减量期时可加甲状腺片20mg/d或L-T4 25-50ug/d；（2）治疗过程中出现甲状腺肿或突眼反而加重。 2、心得安： 为受体阻滞剂，能迅速控制甲亢的多种症状，可对抗 T3、T4引起的交感N兴奋，如减慢心率；同时它也可阻止T4转化为T3。 用于（1）甲亢初治期（12月，1020mg，tid）；（2）甲亢术前准备，及131I治疗前后的辅助治疗及甲状腺危象。 *哮喘病人及喘息型支气管炎禁用,（二）其他辅助药物,3、复方碘溶液: 碘化物主要抑制甲状腺激素的释放，此作用仅属短暂性，仅用于手术前准备与甲状腺危象。,（二）放射性131I治疗 (Therapy of Radioiodine-131) 利用甲状腺高度摄取碘能力和131I能释放射线破坏局部甲状腺组织（射线射程仅2mm，又称为内科手术刀），达到治疗目的。,1、适应症：,（1）中度甲亢; （2）年龄25岁以上; （3）对抗甲状腺药物过敏，或长期治疗无效，或治疗后复发; （4）合并心、肝、肾等疾病不宜手术或不愿手术者。,2、禁忌症,（1）妊娠，哺乳妇女； （2）年龄25岁以下 （3）心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核； (4)WBC3X109/L以下或中性粒cell1.5 X109/L （5）浸润性突眼； （6）甲亢危象；,3、副反应（并发症） （1）甲状腺机能减退 ： 1年内发生率约5，以后每年增加12。10年以上可达3040。 （2）放射性甲状腺炎：摄131I后7-10天 （3）突眼加重 （4）个别患者可诱发甲状腺危象,（三）手术治疗 (Surgical thyroidectomy) 1、适应征： （1）甲状腺巨大，有压迫症状 （2）胸骨后甲状腺肿 （3）结节性甲状腺肿伴甲亢 （4）中、重度甲亢，内科治疗无效，或不能坚持服药者。,2、禁忌证 (1)浸润性突眼 (2)有较重心、肝、肺、肾等疾病，全身情况差，不能耐受手术者 (3)妊娠期前3个月和后3个月 (4)轻症可用药物治疗者,3、术前准备 术前必须先用抗甲状腺药物，待临床症状消失，体重上升，心率80次/分左右，甲状腺功能基本正常，约半月至一月可进一步加服碘剂溶液或心得安12周。,4、并发症 （1）甲亢危象 （2）甲低 （3）甲状旁腺功能低下 （4）喉上与喉返神经损伤，声音嘶哑 （5）术后甲亢病情未缓解,特殊临床表现,一、甲状腺危象（thyroid crisis） 内科急诊之一，死亡率高，必须争分夺秒 （一）诱因 最常见手术前未充分准备的病例，感染，重症甲亢未控制即行131I治疗、创伤等。,（二）临床表现 临床可分为危象前期和危象期。表现为原有甲亢症状的加重。 危象前期：体温38-39，脉搏120140次/分，烦躁，纳差，恶心。 危象期：大汗但体温 39；脉搏 140次/分，可伴房颤；厌食，恶心、呕吐、腹泻；脱水，休克；烦躁至昏迷。,（三）治疗 一旦诊断明确，立即抢救治疗 原则：迅速降低循环中TH水平,（1）抑制T3、T4合成：PTU（首选）600mg口服或胃管内注入，继而用PTU250mg（或他巴唑25mg）tid，后逐渐减至一般治疗剂量。 （2）抑制T3、T4释放：服PTU 12h再加用复方碘溶液。首剂可30滴，继而每68h 5滴，遂渐减量，37d停药。 （3）降低周围组织对TH反应： 利血平12mg，肌注，q68h 心得安2040mg，每68h口服一次