中枢神经系统药物56 ppt课件

第三节 抗精神失常药 Antipsychotics,抗精神失常药：是用以治疗精神疾病的一类药物。,抗精神失常药,分四类：,抗精神病药,抗忧郁药,抗躁狂症,抗焦虑药,奥地利精神病医生弗洛伊德,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等。 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,抗精神病药药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 。,作用机制,吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 二苯氮卓类 丁酰苯类 其它类,化学结构分类,1,2,3,4,通称三环类,本节主要授课内容,盐酸氯丙嗪 氯氮平,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,1.盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,3,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，并噻嗪环,三个环不在同一平面上,二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角,发现,在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现 具镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,1,发现,研究构效关系 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗 精神失常作用。 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,2,精神病的治疗,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,氧化还原性,苯并噻嗪母环，易氧化,注射液在日光作用下变质，pH值下降，渐变红色 部分病人用药后发生严重的光化毒反应,理化性质,解离,氯丙嗪,正电荷迁移,硫正离子,氮正离子,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等,预防光化毒,鉴别反应,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,1,这是吩噻嗪类化合物的共有反应,深红色,鉴别反应,与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 苦味酸盐结晶 （熔点 mp.175179）,2,在肝脏经微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等。,体内代谢,氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出,肝,肝,肝,肝,氯丙嗪,经微粒体药物代谢酶氧化,磺酸基,脱氢,成醚,亚砜基,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,临床应用,大剂量,盐酸氯丙嗪合成,间氯苯胺,高温脱羧,与硫熔融环合,3,N，N-二甲基-3-氯丙胺,2-氯-吩噻嗪母环,邻氯苯甲酸,氯丙嗪,氯丙嗪盐酸盐,酸化,母核+侧链,缩合,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺构象能部分重叠,氯丙嗪顺式构象与多巴胺,氯丙嗪,氯丙嗪反式构象与多巴胺,2位的氯原子可引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环,失去氯无抗精神病作用。,2,5,10,酰基,二甲基磺酰胺基,氯丙嗪的结构改造,增强6-10倍,乙酰丙嗪,奋乃静,氟奋乃静,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,美索达嗪,在氯丙嗪10位、2位侧链上进行结构改造，得系列药。,氟奋乃静 长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 。 改变脂溶性，延长作用时间。 供肌注 适用于拒服药、以及需长期治疗的患者,体内吸收减慢，水解成原药速度也减慢,典型药,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,氯普噻吨,Chlorprothixene,结构特点,泰尔登,临床作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,结构特点,属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,2.氯氮平,Clozapine,化学命名,8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并b，e1，4二氮杂卓,8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob，e1，4diazepine,10,b,a,e,1,4,11,1,4,6,2,4,5,6,8,临床作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性,药物代谢,口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,代谢途径,氯氮平,集中在2，5，8位的取代 结构改造得到一系列常用药物,构效关系,改造后的典型药： X R R1 R2 洛沙平 -O- Cl -H -CH3 氯噻平 -S- -Cl -H -CH3 阿莫沙平 -O- -Cl -H -H,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,抑郁症属精神病，临床表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,第四节 抗抑郁药 Antidepressants,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抑郁症,抗抑郁药分类,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 其它类,分四种类型：,毒副作用较大,囊泡,神经末梢,释放,摄取,受体,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,1.盐酸丙咪嗪,Imipramine Hydrochloride,3-(10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,10,11,a,5,b,f,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,降解方式与其它类似的二苯氮卓类化合物相似,降解,降解,去甲基,脱氢,羟化,去侧链,降解,脱水,氧化,氧化,还原,还原,氧化,甲基化,代谢途径,在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪 Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,1,丙咪嗪,地昔帕明,2-羟基化失活,去甲丙咪嗪,丙咪嗪,肝,肝,肝,肝,2,2,活性代谢物 也是上市药,2-羟丙咪嗪葡萄糖酸结合物,2-羟去甲丙咪嗪葡萄糖酸结合物,2,2,代谢途径-2,临床作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,盐酸丙咪嗪的化学合成,亚胺基联苄,亚胺基联苄为原料，经烷基化，成盐等过程而得。,主要杂质来自原料亚胺基联苄带入或贮存中降解 可用糠醛显色作限量检查,丙咪嗪,盐酸丙咪嗪,氨基锂,二甲氯丙胺,盐酸氟西汀,典型药,Fluoxetine Hydrochloride,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐,N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxybenzenepropanamine,化学命名,4,1,3,2,1,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,其临床用途和氟西汀类似,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似 尚未见该类药物构效关系的研究,近年开发出了对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物。称5-HT和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂（SNRI)。,构效关系,分类,化学命名,化学稳性,小结,结构