型糖尿病的流行病学及机理课件

2型糖尿病的流行病学 辽宁电力中心医院 罗英姿,2型糖尿病在IDF所属国家中 2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,I.D.F. : 国际糖尿病联盟,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（全球）,WHO 2001,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,中国糖尿病的患病率,时间 地区 年龄（岁） 糖尿病患病率（%） 糖耐量低减患病率 1980 全国 170 0.67 北京 170 1.10 1989 北方三省市 20 2.02 2.95 北京 20 2.35 2.96 1994 全国 25 2.28 2.09 1996 全国 20 3.21 4.81 北京 20 4.56 4.85,糖尿病流行情况（中国）,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,1980年,1994年,1996年,患病率（%),现有糖尿病患者3千万，IGT约34千万 这其中，超过95以上的患者为2型糖尿病,中国糖尿病三次全国性调查,时间 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.79) 4.72 15 年上升约45倍 现在有糖尿病患者人数约 3千万左右,中国糖尿病患者人口统计学,DCDCP, China 1997and 2001,_ 1型糖尿病 2型糖尿病 _ 糖尿病类型（1997) 4.6 95.1 糖尿病类型（2001） 3 97 _,2型糖尿病的病因 遗传与环境的共同作用,0,30,45,60,遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓,正常,IGT,未诊断的糖尿病,2型糖尿病,3050 的患者在 诊断时已出现晚期糖 尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,2型糖尿病发病模式图,年龄,诊断,遗传因素,60的患者有家族史 患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人 群的3-4倍 单卵双生子发病一致性高达90,2型糖尿病易感基因位点,染色体 人群 方法 1q 美国犹他州白人 ASP 2q(+15) 墨西哥美洲人 ASP 10q 墨西哥美洲人 QTL (发病时年龄) 11q 匹玛印地安人 ASP 12q 芬兰白人 QTL (胰岛素水平较低) 20q 芬兰白人 ASP ,发现糖尿病易感性基因的展望,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗,环境因素,肥胖 热量摄入过多 体力活动不足 吸烟 衰老 ,2型糖尿病发病机理（1） 胰岛素(效应)抵抗,机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性,组织器官水平的IR,骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮,糖利用 脂肪/生酮 糖异生糖分解 NO，CT,1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高 血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态,2型糖尿病发病机理（2） 细胞缺陷,2）细胞数量减少 尸检发现肥胖和非肥胖T2DM患者的细胞凋亡分别增加了 3倍和10倍，而胰岛新生和细胞复制没有增加 肥胖的IFG和T2DM患者细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了40和63 非肥胖的T2DM患者细胞数量较非肥胖的正常人减少41,2型糖尿病发病机理（2） b细胞缺陷,DIABETES, 2003（ 52）：102,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,急性胰岛素应答（AIR）,T2DM的餐时胰岛素分泌不足,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病人,早期胰岛素释放不足 造成餐后高血糖,pmol/l,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,-细胞功能障碍的多种原因,高血糖 (葡萄糖毒性),蛋白质糖基化,-细胞,胰岛素抵抗,脂毒性,GLK 和其他 MODY突变,细胞凋亡 药物?,LADA,胰岛淀粉样变,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,2型糖尿病的病理生理 （1）脂毒性学说,遗传,高脂饮食,体力活动,功能正常的脂肪细胞缺乏 脂肪组织胰岛素抵抗,FFA,脂肪肝 肝糖异生、糖输出,糖尿病,骨骼肌TG 葡萄糖利用,胰腺TG沉积 细胞凋亡,胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗,异位脂肪沉积,脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进 FFA释放导致肝脏和肌肉IR,高血糖,葡萄糖输出增加,体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用,血浆FFA升高,葡萄糖摄取减少,游离脂肪酸对细胞的影响,影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平 FFA影响胰岛素原基因表达 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌 胰腺内TG 细胞凋亡,在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损,FFA促进-细胞凋亡,Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282,2型糖尿病的病理生理 （2）高糖毒性学说,长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性 高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS) ROS促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径和己糖胺途径等代谢途径，造成细胞功能异常,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),0,20,40,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,诊断后年数,UKPDS,高血糖对细胞的损害,降低细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠同源盒1和胰岛素启动子3b1活性，抑制胰岛素合成 引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低,DIABETES,2003（ 52）：581,从2型糖尿病研究中所得到的结论,2型糖尿病的发生过程中,遗传因素发挥了非常重要地作用 2型糖尿病是一个多因素的疾病,所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素,2型糖尿病发生发展过程中 各种病理生理异常的演变,第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士,如果糖尿病没有血管并发症， 糖尿病将不再是一个重大的公共 健康难题,糖尿病并发症,急性并发症 慢性并发症,急性并发症,低血糖 糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷 糖尿病乳酸性酸中毒,慢性并发症,微血管并发症 糖尿病眼部并发症 糖尿病肾脏病变 糖尿病神经病变 大血管并发症 糖尿病心血管疾病 糖尿病周围血管疾病 糖尿病脑血管疾病 糖尿病足 糖尿病皮肤病变,仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标, 7.0%, 7.0%, 6.5%, 6.5%,NHANES 19992000 (US)1,CODE-2 (Europe)2,1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28,36%,64%,31%,69%,理想血糖值亚洲,FBG6.1mmol/l为2002年亚洲及太平洋地区2型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标,理想血糖值亚洲,HbA1C6.5%为2002年亚洲及太平洋地区2型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标,血糖达标的共识,血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要 DCCT Kumamoto，UKPDS UKPDS结束后的5年随访，EDIC 目前的血糖控制状态