慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展课件

慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展 -从指南到循证,内容,慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略 慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV,HBV感染的转归,急性 感染,慢性 感染,肝硬化,死亡,1.Saikia N, et al. Postgrad Med J. 2007; 83:3239. 2. Chu CM, et al. Semin Liver Dis. 2006;26:142152,25年内，5%10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝硬化 失代偿,每年有1%5%的慢性乙肝病毒感染者1,90%的受感染的儿童发展为慢性肝病1 5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病1,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌 (HCC),肝移植,携带者,每年有3%8%的肝硬化患者2,国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗,2009年美国肝病协会指南 代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药 失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 2009年欧洲肝病学会指南 肝硬化患者需要长期治疗 2008年美国消化协会治疗规范 长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失,中国指南：慢乙肝肝硬化需要 采用NA长期抗病毒治疗,慢性乙型肝炎防治指南.2005年 慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011; 19(1):13-23 ）,肝硬化抗病毒治疗更加重视,慢性乙型肝炎防治指南2005年 慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011; 19(1):13-23 ）,内容,慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略 慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV,慢性乙型肝炎治疗一般流程图（2010年）,慢性乙型肝炎防治指南2010年(中华肝脏病杂志，2011; 19(1):13-23）,Liaw YF. Liver International. 2009; 29(s1): 100107.,使用核苷类似物持续抑制HBV复制，可减轻肝纤维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维化或肝硬化患者发生HCC）,贺普丁： 唯一经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展 唯一经长期临床(10年)验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物,NUCB 4006试验结果及分析,4006研究3年,4006研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究 参加中心包括：澳大利亚、中国、中国香港、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国的41个医学中心 98%是亚裔患者 研究结果发表在新英格兰杂志上,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.,研究设计,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006试验3年数据证实: 贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.,4006试验3年数据证实： 贺普丁显著降低肝癌发生率,3年内LAM组患者仅3.9%发生肝癌，安慰剂组则有7.4%出现肝癌,4006研究(3年)意义,4006研究是乙肝肝硬化领域唯一的全球多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究 4006研究首次证实长期抗病毒可明确延缓疾病进展 基于4006研究结果全球乙肝治疗指南都将延缓疾病进展，减少肝癌发生作为乙肝治疗目标,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,NUCB 4006试验随访研究10年,入选患者：ISHAK评分4分 主要临床终点：疾病进展* *疾病进展定义：Child-pugh评分升高至少2分，自发性细菌性腹膜炎伴脓毒血症，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝脏疾病相关的死亡,研究对象,39例慢性乙型肝炎患者均于1999年纳入NUCB 4006研究 主要入选标准 HBsAg阳性六个月以上 HBV DNA阳性 入选时均进行肝组织学穿刺，ISHAK纤维化分期等于或大于F4期 主要排除标准 肝细胞癌 肝功能失代偿,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,贺普丁长期治疗(10年)疗效出色, 有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,患者比例（）,Ishak评分,n=16,贺普丁长期治疗(10年) 肝纤维化明显改善， 18.8%的患者肝纤维化完全逆转,P=0.011,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661.,16例经过两次肝穿的患者由贺普丁治疗10年，有12例（75）达到了组织学改善，其中有3例患者肝纤维化被完全逆转,*组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少2份以上，而纤维化评分无恶化。 *肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由5分降至0分,3例患者纤维化完全逆转(治疗前),HE 染色,网状 纤维染色,图a和b（HE染色）： 肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。,图c和d（网状纤维染色）： 可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。,箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎,箭头表示长的纤维间隔,箭头表示假小叶形成,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,3例患者纤维化完全逆转(随访末),HE染色,网状纤维染色,几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,贺普丁长期治疗(10年) 仅17.9%的患者出现疾病进展,贺普丁治疗10年，至随访终点，28例患者中出现Child-Pugh评分上升大于2分的仅1例， 另外有2例患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，1例接受肝移植术，1例死于原发性肝癌。, 有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）,许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661,结论:,4006研究10年随访研究数据证实： 贺普丁长期治疗明显改善组织学，3例患者纤维化完全逆转 贺普丁长期治疗血清转换率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清学转换 贺普丁长期治疗病毒学应答率高，所有患者HBV DNA均小于1000copies/ml,4006研究10年随访意义,基于贺普丁的长期治疗(长达10年)可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答 基于贺普丁的长期治疗(长达10年)的安全性是可靠的 为设计进一步的干预策略(如早期加药，长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础,现实和挑战： 慢乙肝肝硬化对NA抗病毒治疗 应答不佳和耐药如何积极应对？,贺普丁优化治疗帮助实现长期治疗目标,治疗中密切监测 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破 及时联合治疗： 对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011; 19(1):13-23 ）,贺普丁优化治疗循证证据,拉米夫定和阿德福韦酯在乙型肝炎 相关性代偿期肝硬化患者中的 长期疗效研究48周结果,姚光弼等.中华医学会第十一次全国感染病学术会议.2010年9月,贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化患者,144,48,36,24,0,周,LAM（100mg/d） N=102,ADV（10mg/d） N=101,24周和36周时，如果病人血清HBV-DNA104copies/ml，或HBV DNA与之前的治疗最低点相比升高超过1 log10copies/ml，则加用另一种药物（拉米夫定或阿德福韦）,LAM+ADV,203名患者1：1随机,入组患者：临床诊断为代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎病人 患者概况：LAM组102人，ADV组101人，基线时两组的HBV DNA水平分别为（6.1 log10copies/ml ，6.2 log10copies/ml，p=0.63），ALT分别为(73.1u/l，72.9 u/l，P=0.61)。E抗原阳性患者LAM组为58例，ADV组为63例,评价疗效,贺普丁治疗24周HBV DNA300copies/ml的患者 继续采用贺普丁治疗，48周时83.6%的患者 依然保持HBV DNA检测不到,拉米夫定治疗至24周,采用拉米夫定继续治疗至48周,48周HBV DNA300copies/ml的比例可达83.6% (51/61),48周HBeAg消失的比例可达27.3%(6/22),贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化(48周) 病毒学与血清学应答良好,LAM治疗48周，n=94,*,*HBV DNA检测不到：HBV DNA300copies/ml,LAM治疗代偿期肝硬化患者，48周HBV DNA检测不到率达66%，ALT复常率达58%，近18%的病人E抗原消失。,66%,72.3%,17.6%,13.8%,58%,百分比（%）,经贺普丁优化治疗48周后， 患者白蛋白有显著上升，具有统计学意义,结论,贺普丁在HBV相关代偿期肝硬化患者中疗效良好 24周达到HBV DNA检测不到的患者继续应用贺普丁治疗，在48周时均能取得良好应答 经贺普丁治疗后，HBV相关代偿期肝硬化患者的白蛋白水平可获得显著提高,内容,慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略 慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV,各类OAV的不良反应比较,* 在肝功能受损的CHB患者中治疗1年之内发现,1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95. 2. Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217,指南推荐： 贺普丁拥有卓越的安全性,1.慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011; 19(1):13-23 ） 2.EASL. Journal of Hepatology. 2009, 50: 227242 3.Liaw YF, et al. HepatolInt, 2008, 2:263-283.,贺普丁单药治疗肝硬化患者安全性良好， 不良事件发生率与安慰剂相似,Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.,LAM+ADV联合治疗肝硬化患者 安全性循证证据充分,1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J ClinHepatol，2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract