《mcrc初始治疗中靶向药物的选择》医疗培训课件

mCRC初始治疗中 靶向药物的选择,浙江省肿瘤医院 朱利明 20160703 绍兴,声 明,该资料仅供供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导 爱必妥在中国的适应症为 西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子（EGFR）、经含伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌,mCRC治疗的进步：新药和肝切除术,Kopetz S.J Clin Oncol，2009，27(22):3677-83.,随着mCRC疾病的进展，接受后线治疗的比例进行性下降,1. Abrams TA, et al. J Natl Cancer Inst. 2014 Feb;106(2):djt371. 2. Koca D, et al. Turk J Gastroenterol. 2014 Apr;25(2):198-204. 3. Modest DP, et al. J Clin Oncol. 2015;33(32):3718-326.,患者百分比,上述数据来自RAS野生型，除非有如下说明： 未选择；KRAS (外显子2)野生型；BRAF突变；RAS/BRAF野生型。 贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗10。西妥昔单抗不可用于治疗肿瘤RAS突变型或RAS状态未知的mCRC患者11.,初始治疗能获得最佳的治疗效果,1. Guan ZZ, et al. Chin J Cancer 2011;30:682689; 2. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); 3. Hurwitz H, et al. Oncologist 2009;14:2228; 4. Loupakis F, et al. ASCO 2015 (Abstract No. 3510); 5. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008;26:23112319; 6. Peeters M, et al. ASCO GI 2014 (Abstract No. LBA387); 7. Hecht JR, et al. Clin Colorectal Cancer 2015;14:7280; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;381:303312; 9. Price TJ, et al. Lancet Oncol 2014;15:569579; 10.贝伐珠单抗注射液说明书. 核准日期：2010年02月26日；修改日期：2015年11月25日。; 11.西妥昔单抗注射液说明书. 核准日期：2005年12月22日；修改日期：2015年12月10日.,mCRC的初始治疗决策至关重要,Aranda E, et al. Clin Transl Oncol. 2015;17(12):972-981.,“Since the choice of first-line treatment will compromise subsequent treatment options, it is important to plan upfront a temptative therapeutic strategy, particularly in those patients with unresectable disease”,“由于初始治疗的选择将影响后续治疗方案，因此提前计划好有效的治疗策略非常重要，尤其是在病变不可切除的患者中”,肿瘤特征,患者个体特征,治疗特征,经济考量 毒性预期 灵活性 生活质量、患者偏好 ,肿瘤负荷 RAS突变状态 BRAF突变状态 肿瘤部位 肿瘤生物学行为 ,年龄 体力状态 临床症状 器官功能 合并症 ,现实环境影响mCRC初始治疗决策的各类因素,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,Src,PIP2,PI3K,PIP3,RAS,RAF,MEK,ERK,PTEN,AKT,p70s6k,MTOR,Rictor,MTOR,Raptor,EGF TGF- HB-EGF 上皮调节蛋白,EGFR (HER1),生长因子基因转录,mCRC的靶向药物选择上，RAS基因检测是绕不开的话题,Siena S, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101(19):1308-1324.,Cet临床应用标志物的发展 EGFR蛋白 KRAS RAS,RAS是目前临床确认的mCRC唯一的疗效预测标志,通过RAS基因检测可将mCRC患者分为两类,RAS突变型mCRC,RAS野生型mCRC,在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面，扩展RAS分析（包括KRAS基因外显子2-4和NRAS基因外显子2-4的突变状态检测）优于KRAS（外显子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR单抗）治疗前必须进行扩展RAS状态检测2。,所有mCRC患者都应接受RAS突变(KRAS与NRAS)检测3,4。,1. Sorich MJ, et al. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):13-21. 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1-9. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer V2. 2016. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal cancer V2. 2016,对于RAS野生型mCRC患者，,初始治疗如何选择靶向药物？,西妥昔单抗,贝伐珠单抗,内容,治疗目标,肿瘤部位,年龄,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2015 ESMO指南推荐的选择路径 根据不同的治疗目标选择方案,不同单位和专家对可切、不可切有极大的认识及水平差异，但目标均是一致,多项RCT研究证实：在标准化疗基础上联合EGFR单抗可显著提高KRAS野生型mCRC患者的ORR,1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019. 2.Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546 . 3.Maughan TS, et al. Lancet. 2011 June 18; 377(9783): 21032114. 4. Douillard JY, et al. Ann Oncol. 2014 ; 8.(4):1-28.,多项期RCT研究显示：在标准化疗基础上联合贝伐珠单抗显著增加ORR未获得一致结论,1.Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-9. 2.Passardi, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3517). 3.Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42. 4.Stathopoulos GP, et al. Oncology. 2010;78(5-6):376-81.,头对头研究显示：与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗显著提高(K)RAS野生型mCRC患者的ORR,*为独立影像学评估人群,1. Stintzing S, et al._ESMO 2014 (Abstract no. LBA11). 2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 501O),KRAS wt*,RAS wt*,KRAS wt,RAS wt,P值,0.016,0.003,0.02,0.01,ORR（%）,与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗使更多患者达到ETS和更深的肿瘤退缩（DpR）,达到ETS患者比例(%),P=0.0015,P=0.0005,中位DpR(%),P=0.0003,P0.0001,达到ETS患者比例,中位DpR,FOLFIRI+西妥昔单抗,FOLFIRI+贝伐珠单抗,Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract no. LBA11),西妥昔单抗+FOLFIRI,贝伐珠单抗+FOLFIRI,RAS WT (n=199),RAS WT (n=201),33.1个月,25.0个月,VS,FIRE-3研究：与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，初始FOLFIRI+西妥昔单抗可使RAS野生型mCRC患者OS显著延长8.1个月,Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract no. LBA11),中位OS,P=0.0059,初始西妥昔单抗治疗使死亡风险下降30%,荟萃分析证实：与抗VEGF单抗相比，初始抗EGFR单抗治疗可显著延长RAS野生型mCRC患者OS,Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer. 2015;14(2):81-90.,初始抗EGFR单抗治疗 使死亡风险下降23%,内容,肿瘤部位,年龄,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,治疗目标,2016 ASCO热点 mCRC肿瘤部位很重要,#3504：CALGB/SWOG 80405“左右半”生存数据更新 #3505：美国SEER“部位与生存数据分析” #3506：原发灶部位、分子特征与EGFR单抗疗效的关系,CALGB/SWOG 80405更新数据 部位与预后相关,目前肿瘤部位是药物疗效的预测指标吗？,部位是mCRC的预后标志，预后不同的原因可能是左右半结肠是两种不同的疾病 左右半结肠疗效和预后的差异可能是疾病间的差异 右半结肠接受CET疗效似乎弱于BEV，但并不显著，可能是右半结肠存在更多的分子事件影响CET疗效 基于目前的数据不足以改变临床实践,内容,肿瘤部位,年龄,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,治疗目标,老年mCRC患者处理最需关注的是耐受性和毒性,综合评估的内容,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Older Adult Onclogy. V1. 2016 ESMO guideline 2015.,合并疾病,老年症候群,社会经济问题,老年综合评估包括： 功能状态（日常生活活动ALD、工具性日常生活活动IADL等） 社会经济问题 心理问题 合并疾病 认知功能（简短智能测验MMSE、蒙特利尔认知评估MoCA、老年抑郁量表GDS等） 营养状态 多重用药 用药评价（Beers标准、STOPP标准）,CRYSTAL和OPUS研究汇总（KRAS野生型患者）,CRYSTAL研究（RAS野生型患者）,合适的老年mCRC患者初始接受西妥昔单抗联合两药化疗可获得与年轻患者相似的获益，且总体安全性较好,中位PFS（月）,CRYSTAL研究 （RAS野生型患者）,中位OS（月）,CRYSTAL和OPUS研究汇总（KRAS野生型患者） 3/4级不良反应(%),CRYSTAL研究（RAS野生型患者） 不良反应(%),1. Folprecht G, et al. ESMO 2010. Abstract:4894. 2. Eric Van Cutsem, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 647).,以上表格中，桔红底色为西妥昔单抗+化疗组的不良反应发生率，灰底色为单独化疗组的不良反应发生率,CRYSTAL和OPUS研究汇总（KRAS野生型患者）,合适的老年mCRC患者初始接受贝伐珠单抗联合两药化疗亦可获得与年轻患者相似的获益,Cassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 May;136(5):737-43,中位PFS（月）,P值,0.0001,0.0001,0.0001,0.0001,0.015,0.005,中位OS（月）,共纳入4项研究NO16966、AVF2107g、AVF2192g和E3200，3007例mCRC患者,但使用BEV后老年患者出血、心血管事件、胃肠穿孔的发生率增加,Cassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 May;136(5):737-43,中位PFS（月）,P值,0.0001,0.0001,0.0001,0.0001,0.015,0.005,中位OS（月）,共纳入4项研究NO16966、AVF2107g、AVF2192g和E3200，3007例mCRC患者,不合适的老年mCRC患者初始可接受西妥昔单抗/贝伐珠单抗+卡培他滨，不接受化疗者则可考虑初始西妥昔单抗单药治疗,1. Sastre J, et al. Oncologist. 2012;17(3):339-45. 2. Cunningham D, et al. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-85. 3. Sastre J, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2011;77(1):78-84.,2016版NCCN指南对靶向药物在老年mCRC患者中的推荐,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Older Adult Onclogy. V1. 2016,抗EGFR单抗,贝伐珠单抗,在年轻和老年患者中发现抗EGFR单抗具有相似的获益。 回顾性分析显示抗EGFR单抗在老年患者中的毒性在可接受范围内。,在接受一线治疗的70岁mCRC患者中贝伐珠单抗+卡培他滨较卡倍他滨单药改善PFS。 接受贝伐珠单抗的患者发生3级血栓栓塞事件、任何级别的出血或高血压的风险增加。 排除标准包括有临床意义的心血管疾病或过去6个月内发生过血栓栓塞事件。,2015版ESMO指南对靶向药物在老年mCRC患者中的推荐,Van