《聚焦结直肠癌精准治疗现状与展望》医疗培训课件

聚焦结直肠癌精准治疗 现状与展望,四川大学华西医院肿瘤中心 李 秋,President Barack Obama, State of the Union Address, January 20, 2015,精准医疗帮助人类抗击癌症，保持健康,“Tonight, Im launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes and to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier.”,Similar disease, different mechanism and treatment 相同的疾病，不同的机制，不同的治疗,基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学。,Francis S. Collins, M.D., Ph.D., and Harold Varmus, M.D.,何为精准医疗?,结直肠癌严重威胁人类健康的癌症之一,This is where all footnotes and references go.,结直肠癌发病率排在第3位，死亡率排在第3位 在我国发病率逐年提升,http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx,在过去的几十年里，mCRC 的OS 获得显著提高,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:36773683,来自MD Anderson和Mayo Clinics的2,470 名mCRC病人,氟尿嘧啶 伊立替康 奥沙利铂 TAS-102 贝伐珠单抗/阿柏西普 西妥昔单抗/帕尼单抗 瑞格非尼 雷莫卢单抗,Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012;487:330337,CRC精准治疗的前提：知道并了解基因的改变,7,从KRAS到RAS： 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点,Adapted from Siena, et al. JNCI 2009,8,基于分子标志物的筛选删选优势人群 增加疗效,随机研究中5,000患者的荟萃分析,RAS MT 53%,RAS WT 47%,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,ITT 100%,ITT KRAS RAS，筛选出真正的优势人群,KRAS MT 42%,KRAS WT 58%,IFL,IFL + 贝伐,FOLFOX/FOLFIRI,FOLFOX/FOLFIRI+ 贝伐,XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX + 贝伐,FOLFIRI,FOLFIRI + 西妥昔,FOLFIRI+ 贝伐,FOLFIRI + 西妥昔,FOLFOX+ 贝伐,FOLFOX + 西妥昔,FOLFIRI,FOLFIRI + 西妥昔,FOLFOX+ 贝伐,FOLFOX + 西妥昔,AVF21071,ITACA2,NO169663,CRYSTAL4,FIRE-35,CALGB 804056,CRYSTAL7,FIRE-39,所有人群,KRAS WT人群,RAS WT人群,0.001,0.278,0.0769,0.0093,0.017,0.09,0.0024,0.011,III期研究,P值,中位OS（月）,FOLFIRI+ 贝伐,FOLFIRI + 西妥昔,CALGB804058,0.2,1.Hurwitz H,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42. 2.Passardi A,et al.J Clin Oncol 31,2013(suppl; abstr 3517). 3.Saltz LB,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2013-2019. 4.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol.2011;29(15):2011-9. 5.Heinemann V,et al.ASCO 2013(Abstract No. LBA3506).6.Venook A,et al.ASCO 2014(Abstract LBA3). 7.Ciardiello F,et al.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl; abstr 3506). 8. Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3. 9.Stintzing S,et al.ECC 2013(Abstract No.LBA17).,西妥昔单抗是肠癌唯一符合精准治疗的药物，能通过 RAS检测筛选最优势人群，使患者获益最大化,抗-EGFR获益,抗-EGFR无法获益,RAS 野生型人群的筛选能够提高抗-EGFR治疗的效果,一系列III期研究探讨了抗-EGFR 方案一线治疗mCRC的效果,1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 2. Van Cutsem E, et. al. J Clin Oncol 2011;29:20112019; 3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 4. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 5. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 6. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 7. Erbitux SmPC June/2014; 8. Vectibix SmPC February/2015; 9. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: /content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015),疗效指向一致,*回顾性分析 西妥昔单抗和帕尼单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗7,8 FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)5; CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型mCRC 患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+ FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS 9; FIRE-3研究4中获得的西妥昔单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗的RAS野生型mCRC患者的OS获益，在CALGB/SWOG 80405研究6中未得到确证;但是无论在III期研究或头对头研究中，西妥昔单抗+化疗都获得了32个月的一致的中位OS结果,RAS基因突变型mCRC：如何治疗？,Codon 12 and13,抗EGFR单抗,抗VEGF单抗 ?,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 瑞格非尼, 舒尼替尼 索拉非尼, 帕唑帕尼 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼,抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗),信号传导,R,R,K,K,VEGF,抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗),可溶性受体 (VEGF Trap, 阿柏西普),Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005,抗VEGF信号通路的药物,VEGFR,VEGF,KRAS：未证实对贝伐珠单抗具有疗效预测作用,AVF2107研究：KRAS,Hurwitz HI, et al. Oncologist. 2009 ;14(1):22-28.,贝伐单抗潜在生物标记物的研究探索,迄今为止，贝伐珠单抗仍无有效的生物标记物,抗VEGF药物在mCRC中的研究,抗血管生成治疗药物二线使用，效果更好,肿瘤药物价值的评估在势在必行,ASCO 评价肿瘤治疗方案的方法,成本未纳入分析: 欧洲范围内差异显著,临床获益程度,可治愈或不可治愈,疾病预后,HR 中、长期疗效获益,OS PFS RR,QoL,毒性反应,ESMO-MCBS欧洲肿瘤内科学会临床获益评估标尺; RR,相对风险,Cherny NI, et al. Ann Oncol 2015;26:15471573,ESMO-MCBS一个能够严谨评估靶向制剂临床疗效 相对大小的新标尺,ESMO-MCBS 评价,Cherny NI, et al. Ann Oncol 2015;26:15471573,mCRC人群中ESMO-MCBS的测试 : 非治愈性为目标的治疗方案,* 95% CI下限; 这不包括脱发症，骨髓抑制，而是指慢性恶心，腹泻，疲劳等情况。,若标准治疗的中位OS1 年 (表 2a),若能够改善QoL 和/或显著减少影响日常生活的3-4级毒性反应，则提升一个级别,Cherny NI, et al. Ann Oncol 2015;26:15471573,临床获益程度评级基于疗效, QoL, 和毒性反应标准的设置和描述1 非治愈性级别设置: 1 (最低) - 5 (最高),*回顾性分析; 临床实践指南已不再推荐使用IFL 5,抗-EGFR 制剂在治疗mCRC的测试中 获得了ESMO-MCBS标准的高评级,1. Cherny NI, et al. Ann Oncol 2015;26:15471573; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:23352342; 5. NCCN Clinical Practice Guidelines; Colon Cancer, Version 1.2015; Available at /professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf. Last accessed Sept 2015,这种新的ESMO-MCBS 工具支持了抗-EGFR制剂+CT与抗VEGF+CT相比作为一线治疗方案治疗RAS 野生型 mCRC的PFS和OS临床获益1,我们的药物经济学研究,mCRC精准治疗的现状: 靶向治疗+ 预测性生物标记物,1. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 2. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 4. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: /content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015),生物标记物检测,治疗方案 A,治疗方案B,治疗方案C,研究显示，爱必妥 + CT一线治疗RAS 野生型 mCRC 患者，能够使OS32个月,根据单个基因为基础的生物标记物检测 (RAS)结果， 选择合适的治疗方案,FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR) 3 CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型mCRC 患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+ FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS4 CT, 化疗; OS, 总生存,液态活检,精准治疗将走向何方?,新药研发,CRC的遗传学改变,Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012;487:330337,基因组分析技术的创新,Dienstmann R, et al. J Clin Oncol 2013;31:18741884,GCN, 基因拷贝数,更广泛分析, 发现新的生物标记物,靶向性探查感兴趣的突变和区域,mCRC治疗选择中可能发挥作用的新的生物标记物,PIK3CA,HER2,EGFR,MSI,TP53,CTNNB1,下一代分子标志物,AKT,PTEN,AREG,EREG,miRNA,Caiazza, et al. Biomark Med 2015,BRAF,液态活检,精准治疗将走向何方?,新药研发,学者仍在不断探索新靶点的治疗药物,mCRC其它靶点和靶向药物单抗,D: dabrafenib, E: encorafenib, V: vemurafenib, T: trametinib, B: BYL719,多种抗体联合治疗BRAF V600E突变mCRC 的初步研究结果,Elez E, et al. ESMO-GI 2015. Van Cutsem E, et al. ESMO-GI 2015. Hong DS, et al. ASCO 2015.,BRAF突变的mCRC预后差，中位PFS仅4-6个月，中位OS约12个月,目前抗-PDL1/PD1在CRC中正在进行 的研究*,*正在进行入组的研究 C,新的治疗方案改善患者的生活质量与延长生存,HER2扩增 mCRC BRAF突变患者,靶向特异患者人群,双靶向抗血管治疗,抗-Ang2/VEGF,靶向免疫治疗,抗-PDL1/PD1 T 细胞双特异抗体,新的靶向治疗可能增加疗效，减轻毒性， 改善患者生活质量及延长生存,基于精准治疗的新的临床试验模式,Umbrella 同一肿瘤根据基因突变的不同选择不同的药物,Basket 同一药物治疗相同突变的不同肿瘤,液态活检,精准治疗将走向何方?,新药研发,液态活检*: 一种快速、微创的生物标记物检测新方法,1. Diehl F, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:1636816373; 2. Diehl F, et al. Nat Med 2008;14:985990,*与Merck KGaA (Darmstadt, Germany)合作的，采用Sysmex Inostics液体活检技术，针对RAS的CE标记的体外诊断试剂(IVD)预计会在2015年推出(“仅供研究”的试剂盒已准备就绪),用于液态活检*的 “仅供研究”的试剂盒已准备就绪,ECC 2015 荟萃分析: mCRC患者液态活检*和 基于组织的RAS检测结果的高度一致性,Jones FS, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2012),两项研究均包括采用OncoBEAM Expanded RAS 面板分析血样RAS突变以及采用Sanger或焦磷酸测序技术鉴别FFPE肿瘤样本(来源于原发或mCRC肿瘤组织)中RAS突变情况 组织样本的采集时间与血液样本的采集时间相匹配 mCRC 病例: 46例新诊断患者和22例出现进展/复发病例,RAS 突变的发生率: 血浆 (55%) vs 肿瘤组织(57%),*与Merck KGaA (Darmstadt, Germany)合作的，采用Sysmex Inostics液体活检技术，针对RAS的CE标记的体外诊断试剂(IVD)预计会在2015年推出(“仅供研究”的试剂盒已准备就绪),西妥昔单抗,我们是否可以通过监测逃避突变并且鉴别出能够 再次使用西妥昔单抗治疗的患者?*14,1. Diaz LA, et al. Nature 2012;486;537540; 2. Misale S, et al. Nature 2012;486:532536; 3. Figure adapted from Vilar E, Tabernero J. Nature 2012;486:482483; 4. Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:23