生物标记物在nsclc骨转移治疗中应用的新证据课件

生物标记物在NSCLC骨转移治疗中应用的新证据,中山大学附属肿瘤医院内科,1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.,全球5年内肿瘤患 者人数（千人）1,肿瘤骨转移发 生率2,中位生存时间, 月2,骨髓瘤,144,95 - 100,24,肾癌,480,20 - 25,12,恶性黑素瘤,533,14 - 45,6,膀胱癌,1,000,40,6 - 9,甲状腺癌,475,60,48,肺癌,1,394,30 - 40,7,乳腺癌,3,860,65 - 75,24,前列腺癌,1,555,65 - 75,36,溶骨性增强,成骨性增加,肿瘤骨转移的普遍性,临床试验中骨相关事件(SREs)发生率,*Placebo arm of Aredia or ZOMETA randomized trials. 1. Hortobagyi et al. J Clin Oncol. 1998;16:2038; 2. Theriault et al. J Clin Oncol. 1999;17:846; 3. Berenson et al. J Clin Oncol. 1998;16:593; 4. Saad et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458; 5. Novartis. Data on file.,找出可能发生骨转移（ BM ）的病人，并因此 使他们从治疗中获益的患者是一项巨大挑战 （尤其对于 NSCLC） 寻找生物标记物帮助 诊断 治疗疗效监测/预后 预测,骨转移的诊断,肺癌BM /SREs,骨:骨代谢标记物 (骨标记物) 肿瘤:骨唾液酸蛋白 (BSP).,生 物 指 标,骨:骨代谢标记物 (骨标记物) 肿瘤:骨唾液酸蛋白 (BSP).,生 物 指 标,骨代谢标记物,骨形成标记物 骨特异性碱性磷酸酶（ ALP）, 原骨胶原扩展多肽 (PICP, PINP) 骨钙素 骨吸收标记物 NTx 和 CTx: 是附着于胶原纤维内的端肽的吡啶交叉链. Pyr 和 DPD: 是连接胶原纤维的氨基酸衍生物,骨标记物的潜在作用,帮助诊断骨转移 用于监测/预测对治疗的反应 SREs 的预测及预后,骨吸收指标增加是MBD的特征,Izumi et al. Cancer 2001; 91:148793.,100名IV期NSCLC 患者的尿NTx浓度 发生骨转移的患者 =147.1 pmol 未发生骨转移的患者 =47.2 pmol P=0.0005,期,骨吸收指标增加是 MBD的特征,J H Chung et al. Yonsei Med. J 2005; 46:388-393.,151 名NSCLC 患者的尿NTx浓度. 33 名发生骨转移的患 者 =120.3 umol 118 名未发生骨转移的 患者 =50.7 umol P=0.015,无骨转移,骨转移,肌酐,骨再吸收增加是MBD的特征,NTX 排泄 (nmol/mmol肌酐),%,Coleman et al. J Clin Oncol 2005; 23:4925-4935.,标准,病理性,绝经后女性 /年长 男性,中国人的NTx结果,正常,浓度,正常健康男性或女性,怀孕妇女,绝经后妇女,随机化分组,0,9 个月 核心分析,21 个月 最终分析,唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周 +每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg,n = 257,根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层,1. Rosen L, Gordon D, Tchekmedyian S, et al. 择泰significantly increased the median time to first skeletal related event (SRE) in patients with osteolytic bone metastases from non-small cell lung cancer (NSCLC) and other solid tumours (OST). JCO 2003;21:3150.,择泰治疗NSCLC骨转移的 III 期临床研究 011研究1,1. Rosen L, Gordon D, Tchekmedyian S, et al. 择泰significantly increased the median time to first skeletal related event (SRE) in patients with osteolytic bone metastases from non-small cell lung cancer (NSCLC) and other solid tumours (OST). JCO 2003;21:3150.,择泰治疗NSCLC骨转移的 III 期临床研究 011研究1,*Compared with patients with Ntx 100 nmol/mmol creatinine. Brown JE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:59-69.,Influence of Accelerated Bone Resorption (Baseline) on Outcome in Prostate Cancer (n = 200),SRE的发生率,*Compared with patients with Ntx 100 nmol/mmol creatinine. Brown JE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:59-69.,Influence of Accelerated Bone Resorption (Baseline) on Outcome in Prostate Cancer (n = 200),病人的死亡率,Brown JE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:59-69.,Influence of Accelerated Bone Resorption (Baseline) on Outcome in Prostate Cancer (n = 200),.0059,46,0,高 BALP,0.2,0.4,0.6,0.8,0.537,1.0,危险比 (唑来膦酸与安慰剂),1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,危险,降低, %,P 值,唑来膦酸与安慰剂相，研究期间死亡危险降低，因为基线NTX和BALP水平高的患者在研究中显著获益,有利于择泰,有利于安慰剂,0.650,.024,高NTX,35,接受 BPs治疗的肺癌患者基线BALP, NTx和SRE,ASCO 2006 Ab 7228,结 论,骨标记物应用日益增加，提供以下有价值的信息 帮助BM的诊断 监测/预测治疗反应情况 预测SREs的危险 面临的问题： 骨标记物诊断标准的建立 观念的更新和认同,骨:骨代谢标记物 (骨标记物) 肿瘤:骨唾液酸蛋白 (BSP).,生 物 指 标,骨唾液酸蛋白可预测 NSCLC的骨转移,Presenter: Scagliotti, Mauro Papotti, et al San Luigi Hospital University of Turin, Italy.,ASCO 2006 摘要 7049海报讨论,研究目的,对完全切除的原发性 NSCLC 的 回顾性病例对照研究 研究哪种分子因素与骨转移进展相关,临床与组织病理学特征,分级,诊断,年龄（平均，岁）,组,男/女,平均随访时间,转移部位,被检测蛋白的功能特性,细胞外基质 (ECM) 调节、侵袭和骨重塑的相关蛋白 组织蛋白酶 K TRAcP BSP MMP2 TIMP1, RECK 细胞周期蛋白 Ki-67 血管生成 VEGF 致癌基因和 TSG p53, c-KIT,激活 去磷酸化 结合粘合素 a5b3 抑制,Waltregny 2000,方法,该研究使用了免疫组织化学 (IHC)方法 半定量评分: 阳性肿瘤细胞的百分比 (分数1 到4 ): 1= 0 2=50%,方法,IHC 抗体: 组织蛋白酶K (Novocastra), BSP (Chemicon), VEGF, MMP-2 和 p53 (NeoMarkers/LabVision), RECK (BD 生物科学), TIMP-1 (LabVision), CD-117 (c-Kit) 和Ki-67 (DakoCytomation), TRAcP (Zymed).,结 果,组织蛋白酶K 50% 50% 60% p 0.9 TIMP1* 87% 83% 72% p 0.3 p53 47% 53% 46% p 0.8 CD117 23% 37% 23% p 0.4 VEGF* 53% 67% 60% p 0.3 RECK 86% 70% 62% p 0.1 TRAcP 40% 23% 23% p 0.2 Ki-67 39.4 49.7 43.2 p 0.3 MMP2 31% 43% 38% p 0.6 BSP 80% 20% 31% p0.001,A B C,*: 阳性50% 的肿瘤细胞; : 平均标记指标,骨 MTS 无 MTS 无BMTS,原发性 NSCLC的标记物表达 (% 病例),总体存活率的单变量统计学分析,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,168,180,0,0,2,0,4,0,6,0,8,1,生 存 率,时间 (月),A组,C组,B组,p0.001,生 存 率,BSP 被证实为一项独立的预后因素 : X 2 5.56, p=0.01,使用Cox 比例风险回归模型的 多变量统计学分析,骨唾液酸蛋白 在NSCLC患者原发肿瘤组织的表达 是否可预测骨转移? 一项国际回顾性病例评估研究,研究目的,原发性NSCLC患者肿瘤组织中BSP 的表达 NSCLC患者BSP表达和骨转移进展之间的 关系 进一步研究 BSP 在原发性NSCLC中的表达是否可预测骨转移进展.,患者筛选,完全切除的 NSCLC (IA 期到 IIIB期 ) 至少两年临床随访 步骤1 评价BSP在NSCLC病人中的表达率 步骤 2 评价BSP是否BM的一个预测性标记物,患者筛选,每个中心的患者样本: 日本/Dr. Ichinose 100个样本 澳大利亚/Dr. Wright 100个样本 澳大利亚/Dr. Fong 100个样本 中国/Dr. Zhang 70个样本 西班牙/Dr. Massuti 100个样本 美国/Dr. Ettinger 100个样本 总计 570个样本,方 法,肿瘤组织 甲醛固定的石蜡包埋组织 BSP 抗体: Chemicon, CA (USA) #MAB1061 免疫组织化学染色的评估 基于阳性肿瘤细胞百分比 的半定量评分 (分数1 到 4: 0, 50% ) 中心实验室交叉确认,临床与组织病理学特征,中位随访时间: 18.5 个月(1-23 个月),总体生存率,总体存活率,时间,月,目前存在的问题,BM 患者比例小 随访时间短 尚需交叉确认数据 全组的数据尚未确定 将继续进行进一步研究,预防转移?,保留骨矿物质密度,双膦酸盐与恶性肿瘤,治疗骨转移 -减少 SREs -改善 QOL,治疗高钙血症,双膦酸盐预防BM,Diel IJ, N Engl J Med. 1998;339:357-363. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:9. Abstract 529. Saarto T, J Clin Oncol. 2001;19:10-17. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;2:8. Abstract 527. Powles T,J Clin Oncol. 2002;20:3219-3224. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:9. Abstract 528,两组都给予500 mg 钙 和 400-500 IU 维生素 D,无择泰,24 个月,NSCLC预防B