经颅磁刺激在精神分裂症中的研究和治疗应用ppt课件

经颅磁刺激在精神分裂症中的研究和治疗应用,广州市惠爱医院 （广州市脑科医院） 门诊部 黄 雄,据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8-8.4 美国的研究，终身患病率高达13 我国1994年调查数据，城市地区患病率7.11，农村4.26。,Fredman CP, et al. ECT Handbook 1995 American Psychiatric Association Task Force on ECT. Washington DC: APA 2001 Wagner KJ et al. CNS Drugs 2005;19(9):745-758,精神分裂症的流行学调查,病理形态学研究,结构性CT、MRI发现：脑萎缩，脑体积，侧脑室，额叶、颞叶、基底节、丘脑尤为突出 功能性MRI、PET证实：上述部位脑组织代谢异常，神经元退行性变、可塑性。前额叶血流与阴性症状；前额叶皮质和颞叶血流和葡萄糖及氧代谢,神经生化研究：,DA功能亢进假说:中脑边缘系统DA活动过度阳性症状（苯丙胺模型）；经典抗精神病药物消除阳性症状的机理为阻滞DA受体功能，随年龄增加，阳性症状，阴性症状，前额叶及皮质下DA受体 5-HT功能异常假说:非典型抗精神病药对5-HT2A受体的阻断DA2受体的阻断,TMS的发展,1832年Faraday发现电磁现象 1848年Du Bois阐述了电流和神经细胞活动之间的联系，为人们用电磁技术研究和干预大脑功能提供了可能 1965年，Bickford和Freeming开始用振荡磁场刺激人和动物的外周神经 1985年Barker首次发表了TMS的论文报道 1992年出现了第一台重频磁刺激器,TMS常用 的研究方法,目前已经有多项研究从不同角度, 采用TMS对正常和异常人类脑组织的多种功能开展了研究。 皮层刺激 反应阈值 运动阈值,皮层刺激,TMS 主要用于对皮层运动区的刺激, 这是由于在运动皮层进行刺激后, 可以引起外周肌肉的收缩, 从而能够记录到清晰的易于测量的信号,并进行分析。 反应阈值 MEP 的波幅 静息期( SP) 成对脉冲反应(ppTMS),反应阈值,当给予运动皮层一个足够强度的刺激后 可以在其支配的肌肉上产生运动诱发电位 (MEP) 通过常规的肌电图仪观察到或记录下来进行测量 产生反应所需要的刺激强度 (MT),运动阈值(motor thresholds, MT),运动阈值测定 拇短展肌（APB）松弛状态下刺激运动皮层，在l0次刺激中，有5次所诱发MEP波幅50uV 的最低刺激强度为皮层运动阈值。,运动阈值(motor thresholds, MT),MT主要用于评价皮质脊髓束的兴奋性，脊髓损伤或脑卒中导致皮质脊髓柬受损后运动闽值将明显升高 。卒中的急性期如MEP无法诱发，则预示神经功能严重受损 。 低闽值表示皮质脊髓束的高兴奋性，如特发性癫痫、强迫观念及早期的肌萎缩侧索硬化症等 。,MEP 的波幅,当TMS以适当的刺激强度作用于运动皮质时，可在对侧肢体肌肉记录到MEPs。如周围神经完整，则MEPs波幅反映皮质脊髓束的完整性及运动皮质和a前角运动神经元的兴奋性。以上结构如存在异常则MEPs波幅减小。 MEP 波幅与刺激强度有关, 随着刺激强度的增加, MEP 波幅相应增高, 但是二者之间并非线性关系,静息期( SP),TMS诱发出MEP后，当嘱受试者收缩同一目标肌肉时，肌电图显示肌肉活性下降，这段时期称静息期。表现为对侧目标肌肉自主收缩活性受到抑制，即从记录到磁刺激MEP后该肌肉恢复肌电图活性的时间间隔。 静息期主要经胼胝体传导通路调节。如胼胝体联合病变则静息期延迟或消失。,成对脉冲反应(ppTMS),ppTMS 是指通过同一个刺激线圈 给出一对刺激, 前者为阈下刺激, 后者为阈上刺激 根据两次刺激之间间隔期(ISI) 的不同, 成对刺激所诱发的反应可以增强(易化) , 也可以减弱(抑制) 当ISI 较短(16ms) 时, 产生刺激反应为抑制 ISI 介于820ms时则通常产生易化，用于对疾病状态下兴奋和抑制环路功能的研究。,两种成对刺激与兴奋性,皮层和局部连接,采用TMS 的方法对不同皮层区域之间的联系进行研究 通过对运动皮层的刺激形成跨胼胝体抑制是其中最为成熟的技术之一 可以用于研究运动皮层和小脑之间的联系。采用这种方法, 在小脑给予一个可调节刺激, 大约可以使皮层活动抑制50 %。,皮层可塑性,是指大脑对重复刺激产生反应的一种方式, 可能是突触或细胞水平发生改变的结果 皮层可塑性的变化也可以通过重复TMS (rTMS) 来进行研究 在这些试验中, 采用rTMS 持续刺激一段时间, 从而在相应皮层区域引起可塑性的变化,TMS 在分裂症研究中的应用,组织病理学研究提示分裂症患者可能存在神经兴奋或抑制功能异常。,皮层兴奋性研究结果,MEP 波幅高； MEP 的潜伏期短， Puri等发现未用药的患者，运动诱发电位(MEP)的潜伏期短于对照者。 MT 降低，Eichhammer 等(2004) 发现分裂症患者MT 显著低于正常对照者。,皮层抑制性研究,近期的研究发现分裂症患者存在皮层抑制功能的损害 研究测定的主要指标为SP、ppTMS 抑制、跨胼胝体抑制和小脑抑制。,静息期( SP),Fitzgerald 等(2002) 的三项研究均发现服药的分裂症患者与对照者相比SP 显著缩短 Daskalakis 等(2002) 观察到未服药的分裂症患者,SP 显著短于服药的分裂症患者。,ppTMS 抑制,Pascual (2002) 和Daskalakis (2002) 发现分裂症患者较对照者ppTMS 抑制减弱, 并且精神症状越重, 抑制的程度越低 Fitzgerald 等(2002) 未发现两者间存在显著差异。,跨胼胝抑制,Daskalakis 等(2002) 发现未服药的分裂症患者跨胼胝体抑制程度显著低于对照者 Boroojerdi 等(1999) 也观察到服药的分裂症患者跨胼胝体抑制的潜伏期及持续时间均长于正常对照。,小脑抑制,Daskalakis 等( 2005 ) 采用ppTMS 抑制的方法观察分裂症患者的小脑抑制功能 结果发现分裂症患者较正常对照者小脑抑制功能缺乏 这种缺乏可能与分裂症患者小脑功能异常或小脑丘脑皮质连接功能障碍有关,TMS治疗前后MEP 和MT 的变化,Oxleg 等(2004) 发现rTMS 刺激后,分裂症MEP 波幅显著增高, 对照组显著降低， MT在分裂症组显著降低, 对照组显著增高这种异常可能与分裂症患者运动皮层的抑制性减弱有关。 Fitzgerald 等(2004) 也得出了类似的结果。研究均表明, rTMS 引起的皮层可塑性反应, 在分裂症患者中显著降低。,TMS 在分裂症治疗中的应用,TMS 治疗参数：,刺激频率：高频TMS ( 1Hz) 能增强皮 层兴奋性, 低频TMS ( 1Hz) 则减弱皮层兴奋性 刺激强度：高强度可使皮层兴奋性增强 刺激持续时间长：可使皮层兴奋性增强,精神分裂症病理基础,阴性症状与前额叶皮质活动减弱有关, 因此对前额叶皮质进行高频刺激可用以改善阴性症状 幻觉与颞顶叶活动增强有关, 因此对颞顶叶进行低频刺激可治疗幻听,rTM S治疗精神分裂症的阴性症状,部位：左侧前额叶背外侧皮质 频率：5-20Hz 强度：80-120%MT 刺激总量 ：每日刺激总数10001600个 治疗时间：10-20天。,左侧前额叶背外侧区（DLPFC ）定位,APB-MC,Left side,Motor cortex localization with MEP control and get the highest amplitude with the lowest power (motor threshold).,Move the coil 5 cm in front Fix the coil to the arm Patients head must be stabilized,DLPFC: Dorsolateral Prefrontal Cortex,MEP recording,研究设计 1. 研究组别：3组，每组17例患者 2. 10Hz刺激组（每天1000个脉冲），1Hz刺激组（每天100个脉冲） ，对照组 3. 每天刺激1回，共计20回，持续4周 4. 抗精神病药物治疗维持,rTM S治疗阴性症状疗效,rTMS 对阴性症状无效研究,1999年Klein等入组33例患者, rTMS刺激右侧前额叶,1Hz, 110%MT,共刺激1200次,结果与伪刺激组( n =15)相比,治疗组( n = 16 ) 所有临床评定量表包括PANSS、BPRS均无显著性差异。 Holi等用rTMS治疗22例慢性精神分裂症患者,共刺激10000次(LDLPFC, 10Hz, 100%MT) ,发现治疗组与伪刺激组PANSS评分均有改善,组间无明显差异。,rTMS治疗精神分裂症的幻听症状效果,背景,大约有50%70%的精神分裂症患者会出现幻听 大约有25%30%的精神分裂症患者的幻听抗精神病药物是难治的，导致功能残疾，产生行为失控和暴力行为，并且还可导致高达25%的患者出现严重的自杀企图 ，因此，迫切需要开发新的治疗方法,rTMS治疗精神分裂症作用机制,阴性症状可能与前额叶功能降低有关,高频rTMS ( 1Hz)可能提高局部脑区的血流量及代谢水平,增加神经元的兴奋性, 对皮质有激活作用,升高伏隔核细胞外多巴胺浓度,可改善阴性症状。 幻听可能与颞叶皮层活动过强关,rTMS( 1Hz)可能减少局部脑区的血流量及代谢水平,降低直接刺激脑区及功能相关脑区的皮质兴奋性, 降低伏隔核细胞外多巴胺浓度,能够改善幻听症状。,rTMS治疗精神分裂症作用机制,近年来影像学研究显示, 幻听是一种特定的分散的脑结构异常, 累及处理听觉信息和言语的额颞叶网络脑区的改变 幻听的严重程度与额、顶、颞脑区的体积减小显著相关； 伴幻听的精神分裂症患者左侧颞顶叶听觉-言语联络皮质和丘脑、海马及纹状体区域血流活动加强 幻听的功能连接研究表明, 精神分裂症患者存在额颞叶之间的联系异常, 主要是左背侧前额叶(DLPFC )与左侧内/上颞叶皮层之间的功能相关系数降低 。精神分裂症幻听与额叶兴奋性增加和额颞叶联络异常有关 。推测rTMS可能通过影响皮质的兴奋性改善幻听症状。,TMS治疗幻听参数,A = 2.5cm and B = 1.5 cm are suggested as standard positioning procedure 1 Hz, 1800 pulses, 30 minutes total duration,低频TMS治疗幻听刺激部位,T3,刺激点：T3上2.5cm，向后1.5cm,Depression Patients with abnormalities in the DLPFC (F3/F4) 5cm anterior to the optimal site of a motor twitch in a hand muscle 10 Hz, 2s on, 8 s off, 100 trains, 90-110 %MT,DLPFC脑电图位置F3,F4,rTM S治疗精神分裂症的幻听症状,部位：左颞顶叶皮质 频率：0.3-1Hz 强度：80-100%MT 刺激总量 ：每日刺激总数600-1000个 治疗时间：10-20天。,rTM S治疗精神分裂症的幻听症状,临床效果 Hoffman等（2005）对50例右利手、每天至少有5次幻听的精神分裂症患者行rTMS(1 Hz，90MT)刺激左颞顶叶皮层治疗后发现幻听评定量表（AHS）、临床大体评定量表(CGI)及幻听的频率均比假刺激组明显降低，且没有明显的神经认知损害。,北京大学精神卫生研究所报告,实施方案,解放军102医院临床研究,北京大学精神卫生研究所报告,阴性结果,2004年Mclintosh采用交叉设计,分别入组16例 rTMS治疗5天,强度为90%MT,结果两研究均未发现真刺激组幻听改善优于伪刺激组。 2005年Lee将精神分裂症患者分为三组,分别进行左侧颞顶叶皮质刺激( n = 13) 、右侧颞顶叶皮质刺激( n = 12) 以及伪刺激( n = 14 ) ,采用100%MT,共刺激12000次,治疗10天,结果显示与对照组相比,两个真刺激CGI评分明显改善,而幻听评分无明显变化。,rTM S治疗精神分裂症后抑郁,方法：随机对照研究，精神分裂症后抑郁患者86例，分为两组，在抗精神病药物种类及剂量不变的前提下，观察组给予右前额叶背外侧区(DLPFC)2周共10次(1Hz)rTMS刺激，对照组假rTMS刺激。 结果：观察组治疗后HAMD评分有明显下降，而对照组治疗前后无明显变化。两组未见严重不良反应均完成试验。 结论：低频rTMS治疗精神分裂症后抑郁，疗效肯定且安全。,耿彩虹（2011）,其它应用,Yu (2002)对5例长期服用典型神经阻滞剂的慢性分裂症患者给