肠癌靶向 updateppt课件

肠癌分子靶向药物的合理应用,郭伟剑 复旦大学附属肿瘤医院,主要内容,晚期肠癌的靶向治疗: Avastin Cetuximab（C225) 辅助治疗: Avastin Cetuximab,治疗目标,治愈; 延长生存期; 提高生活质量.,晚期肠癌的治疗,化疗方案的选择,标准治疗: 两药联合序贯 一线 二线 FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI 特殊情况：单药或三药联合 CF/5-Fu 或 Xeloda (肿瘤发展慢、年老体弱者) FOLFOXIRI (身体情况好，有二期切除可能),Bev 提高 CF/5-Fu 的疗效,综合 3 项对照研究：Bev 联合 CF/5-Fu 一线治疗转移性肠癌较单用 CF/5-Fu 延长中位生存期 3.3 个月（17.9：14.6月）。 Prescrire Int. 2006 Jun;15(83):94-7. 疗效并不优于联合化疗, 仅适用于一般情况欠佳，不能耐受联合化疗者。 问题：能否提高联合化疗的疗效?,IFL+B (5mg/kg/2W) n=402,IFL n=411,R A N D O M I Z A T I O N,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,Previously untreated mCRC,Bevacizumab 联合 IFL,(AVF2107g),BEV 明显提高 IFL 的疗效,IFL IFL+Bev p RR(%) 34.8 44.8 0.004 PFS (m) 6.2 10.6 0.001 OS (m) 15.6 20.3 0.001,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,OS,明显延长总生存期（OS）,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,问题,IFL 并非标准方案； IFL+Bev 似乎并不超过 FOLFIRI、FOLFOX； 问：Bev 是否可进一步提高标准方案 FOLFIRI（或 FOLFOX）的疗效？,Unreated mCRC N=900,Randomization,FOLFIRI n=144,mIFL n=141,CapeIRI n=145,BICC-C Trial: 第 1 阶段,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,PFS and OS,Previously untreated mCRC N=117,Randomization,FOLFIRI+Bev n=57,mIFL+Bev n=60,CapeIRI,BICC-C Trial: 加入 Bevacizumab,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,PFS and OS,Updated OS,Fuchs CS, et al. JCO 2008;26(4):689-90,RR、OS 比较,RR(%) mOS(m) P 1 IFL 34.8 15.6 IFL+Bev 44.8 20.3 0.05 2 mIFL 43 17.6 FOLFIRI 47 23.1 0.09 mIFL+Bev 53 19.2 FOLFIRI+Bev 58 28.0 0.009,结果分析,FOLFIRI 优于 IFL; FOLFIRI 与 IFL+Bev 相近； FOLFIRI+Bev 优于 IFL+Bev； FOLFIRI+Bev 可能 优于 FOLFIRI。,Unreated mCRC,FOLFOX4 N = 317,FOLFOX4+BEV N = 349,XELOX N = 317,FOLFOX4+Pla N = 351,XELOX+BEV N = 350,XELOX+Pla N = 350,第一阶段入组 2003.6-2004.5,第二阶段入组 2004.2-2005.2,XELOX/FOLFOX-4Bevacizumab,No16966 研究,XELOX 与 FOLFOX-4 疗效相近,Bev 延长 PFS，有延长 OS 的趋势,亚组分析显示 Bev 仅延长 XELOX 的 PFS, 不延长 FOLFOX 的 PFS,结果: 疗效提高有限,RR 无提高（49%：47%） PFS 延长 1.4m，OS 无显著延长。 原因： 1. Bev/Fu 未用到进展？ （Bev 中位用药时间 6 月，而 TTP 9.4月）。 2. FOLFOX4 疗效较好，进一步提高较 为困难？,二线应用,Previously treated mCRC n=880,FOLFOX4,FOLFOX4+ Bev 10mg/kg q2wk,Bev 10mg/kg q2wk,PD,PD,PD,E3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRC,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.,FOLFOX4+Bev FOLFOX4 Bev Response rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7 mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P0.05 compared with FOLFOX4 or Bev alone,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.,E3200: Results,PFS and OS,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.,Bev 联合FOLFOX 二线中疗效提高更多或更明确 ?,可能: 1. OS : 一线治疗受后续治疗的干扰更多; 2. 一线治疗的疗效好, 提高较为困难; 二线疗效差, 提升空间大.,一线 Avastin 进展后是否可再应用？,Bev post-PD (n=642),No Bev post-PD (n=531),No post-PD treatment (n=253),Evaluable patients (N=1953),1st Progression (n=1445),Non-Randomization,BRiTE,Grothey et al. J Clin Oncol. 2008;26:5326.,In a multivariate analysis, BBP was independently associated with increased survival beyond first progression (P0.001),NE = not evaluable. Grothey et al. J Clin Oncol. 2008;26:5326.,Bev 进展后再应用进一步延长生存期,变不可切为可切：BOXER (II期),目的：评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效 方案： XELOX Avastin Avastin 在手术前8周停用 主要研究终点：ORR,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076),XELOX + Avastin 的结果,RR 达到了 78，完全缓解率为 9。 33% 通过降期后变为可切除，20% R0切除。 耐受良好，没有非预期的3/4级毒性反应。 无严重围手术期并发症发生。,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076),问 题,16966 中 Bev 不能提高 FOLFOX/XELOX 的 RR。 II 期临床中，Bev 联合 XELOX 治疗肝转移取得了很高的缓解率与切除率？ 原因： II 期研究结果疗效偏好？ 肝转移对化疗较敏感？ Bev 对于肝转移可提高化疗的缓解率？,小 结,一线治疗中, Avastin 可能联合 FOLFIRI 最佳， 二线治疗中, Avastin 可明显提高 FOLFOX4 疗效， 一线治疗失败后仍可用于二线。 治疗模式：一线 FOLFIRI Avastin 二线 FOLFOX4 + Avastin 不能耐受联合化疗者，CF/5-Fu+Avastin,爱必妥的疗效； 与 FOLFIRI 联合还是与 FOLFOX 联合? 如何合理应用 - 个体化治疗： 疗效预测（K-Ras 基因检测) 一、二、三线？,Cetuximab（C225, EGFR单抗）,爱必妥 - EGFR信号传导通路,ERBITUX,EGFR 信号传导通路: PI3K/AKT RAF Ras ERK - MERK KRAS基因突变时，无论 EGFR是否被配体激活， KRAS蛋白（p21 ras）均处 于持续的活化状态 KRAS突变是CRC发病过程 中的早期事件，存在于 40 45%的CRC患者中,一线应用: 联合 FOLFIRI 联合 FOLFOX/XELOX,FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks,C225 + FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly + Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks,EGFR expressing mCRC N=1217,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,CRYSTAL : C225 联合 FOLFIRI（一线）,Randomization,C225 提高 RR 及肝转移 R0 切除率,Liver metastases only population,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,C225 延长 PFS, 提高 1 年生存率,PFS estimate,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),PFS time (months),1-year PFS rate: 23% vs 34%,PFS ITT: HR=0.85; p=0.048 mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 months mPFS FOLFIRI: 8.0 months,C225 延长 K-Ras 野生型者的 OS 3.5 个月,P0.0001,FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,KRAS 野生型 (n=666),KRAS 突变型 (n=397),p=0.3475,FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,C225 明显提高 K-Ras 野生型者的RR,ITT人群与KRAS不同状态患者 疗效数据对比,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,小结: CRYSTAL 研究,FOLFIRI的基础上联合爱必妥可以延长 KRAS 野生型患者的 mOS 3.5个月（ 23.5：20.0m，HR=0.796; p=0.0094)； FOLFIRI的基础上联合爱必妥可以延长 KRAS 野生型患者的 mPFS 1.5 个月（9.9：8.4m，HR=0.696; p=0.0012); 爱必妥FOLFIRI 可明显提高 KRAS 野生型患者的有效率：57.3% 对比 39.7% (p0.0001)。,C225 联合 FOLFOX / XELOX ? 初期结果令人鼓舞,n Regimen RR(%) mPFS(m) mOS(m) 431 FOLFOX4 72 12.3 30.0 492 XELOX 58 12.0,1J Clin Oncol 2007, 25: 5225-5232 2 S. A. Barroso, et al. 2008ASCO,对照研究并无优势： C225 + FOLFOX6 vs. C225 + FOLFIRI,FOLFOX6 FOLFIRI N = 155 77 78 RR (%) 43 45 PFS (%) 6m 69 69 9m 47 34 12m 18 18 OS (m) 17.4 18.9,T. E. Ciuleanu, et al. ASCO 2008,OPUS 研究,主要终点 经确认的总有效率ORR (由独立评审委员会评估) 次要终点 PFS OS 转移病灶的根治性切除率 安全性,爱必妥 + FOLFOX4a 400 mg/m2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4a Oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,可检测到EGFR的 mCRC,R,分层： ECOG PS 0/1, 2,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,KRAS 野生型: n=179 (56.8%),p=0.0027,C225 明显提高 KRAS 野生型者的 RR 与切除率,34.0,57.3,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,Bokemeyer C, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3004),3.6,6.5,2.4,4.7,KRAS 不同状态患者疗效数据的对比,KRAS 突变率 43.2%（136/315）,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,Meta分析: KRAS野生型患者的OS,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,Meta分析汇总,*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,C225 联合 Oxa/5-Fu ?,RR PFS(m) OS(m) OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8 COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0 NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1,(1) Bokemeyer C, et al.Annals of Oncology 2011; (2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20 ESMO 2010,* P0.05,K-Ras 野生型患者,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,NORDIC: FLOX 联合C225不能延长OS,无论 KRAS 状态，FLOX 联合西妥昔单抗的 PFS 均无显著性获益,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,IV期初治 结直肠癌 (N=185),R,CAPIRI+西妥昔单抗 伊立替康200mg/m2 d1， 卡培他滨1600mg/m2/d， d1-14,q21d,进展,进展,CAPOX+西妥昔单抗 奥沙利铂130mg/m2 d1， 卡培他滨2000mg/m2/d， d1-14,q21d,主要终点：客观缓解率ORR 次要终点：疾病进展时间，疾病控制率，3/4级毒性,AIO KRK-0104 研究: II期,n=89,n=88,Moosmann N,et al.J Clin Oncol 2011，29,AIO KRK-0104 研究结果,Moosmann N,et al.J Clin Oncol 2011，29,西妥昔单抗联合CAPIRI或CAPOX 两组疗效相似，野生型患者OS均超过20月，PFS均较突变型稍延长。,C225一线治疗的最大优势,明显提高 RR (约20%) - 变不可切为可切除 ?,肝转移切除的价值 Dec 2008: 9,289 pts 147 centers 40 countries,,随机化,不可切除的肝转移患者,FOLFOX6 + ERBITUX,FOLFIRI + ERBITUX,8 个周期 (4个月),评估可切除性,可切除,不可切除,继续4 个周期治疗,切除,继续治疗6个周期 (3个月),变不可切除为可切除: CELIM 研究,79,43,有效率 ( n=67),所有切除率 + R0 切除率,ERBITUX + FOLFOX/FOLFIRI,Patients (%),Folprecht G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)viii168#Abstract No. 510PD,所有切除率 = 43%,R0 切除率 = 34%,34,变不可切除为可切除: CELIM 研究,POCHER 研究,辅助治疗3-5月,不可切除肝转移 肝外病灶,ERBITUX + FOLFOXIRI (n=43) 35 月,8 cycles,可切除,再治疗3-5月,切除,不可切除,Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUX,Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367,Response,R0 resection,58,Patients (%),2-year OS,63,Patients (%),Garufi et al. ASCO GI 2008,n=43,疗 效,小 结,K-Ras 为疗效预测因子，C225 仅适于 K-Ras 野生型； C225 联合 FOLFIRI 一线治疗 KRAS 野生型结直肠癌患者，可提高 RR, 延长 PFS、OS； C225 联合含 Oxaliplatin方案的结果不一致, 避免应用; 值得注意的是，C225 可明显提高 K-ras 野生型患者的 RR，近 60%，可用于有潜在切除可能者，为一线应用的最佳适应证。,二/三线应用,Bond1: Cetuximab in the Irinotecan resistant mCRC (include second and third line patients),Irinotecan resistant mCRC N=329,Cetuximab N=111,Cetuximab+Irinotecan N=218,PD,PD,Cetuximab +Irinotecan,Bond 1: Results,C225 + CPT-11 治疗 Oxa/Fu 失败的 mCRC (EPIC study),Falure of Oxa/Fu mCRC,Irinotecan N=650,Cetuximab+Irinotecan N=648,PD,PD,Primary end point: OS Second end point: RR, PFS, QOL,C225 提高 RR 与 PFS,C225 未能延长 OS ?,原因分析： 出组后的治疗可能影响结果，46.9% 的 CPT-11 组患者接受 C225 为基础的治疗（C225 用于三线仍可延长生存） 提示： C225 应用的早晚（二线、三线）并无差别,C225 + IRI 用于二线的疗效比较 - 与一线所用药物关系不大,一线 RR(%) PFS (m) OS (m) IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 Oxa (EPIC) 16.4 4.0 10.7,三线单药应用,Falure of Iri/Oxa/Fu mCRC,C225+BSC N=287,BSC N=285,Primary end point: OS,OS: 6.1 vs. 4.6 m HR 0.77，p=0.005,PFS: 1.9 vs. 1.8 m HR 0.68，p0.001,三线 C225 单药治疗延长生存,Jonker DJ，et al. N Engl J Med 2007;357:2040-8.,K-Ras 突变检测,394/572（68.9%）K-Ras 突变检测； C225+BSC: 81例，BSC: 83例； 突变率: 42.3%.,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,OS: 9.5 vs. 4.8 m,PFS: 3.7 vs. 1.9 m,C225 明显延长 K-Ras 野生型患者生存期,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,K-Ras 突变型者生存期无延长,OS,PFS,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,一、二、三线的疗效比较,RR(%) PFS(m) OS(m) ITT 野生型 ITT 野生型 ITT 野生型 一线 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.7 18.6 20.0 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 23.5 增加 8.2 16.1 0.9 1.5 NA 3.5 二线 Iri 4.2 2.6 Iri+C225 16.4 4.1 增加 12.2 1.5 三线 BSC 0 0 1.9 4.6 4.8 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 9.5 增加 8.0 12.0 1.8 1.5 4.7,小结: 如何合理应用,C225 仅适于 K-ras 野生型患者，用于一、二、三线均可提高疗效, 延长生存。 一线中 C225 宜与 FOLFIRI 联合; 二/三线与 Iri 联合, 与过去所用化疗方案关系不大; 三线可单药应用。 C225 延长 OS 的效果似乎与其应用的早晚关系不大。 值得关注的是, 一线中 C225 明显提高缓解率与切除率，有手术可能的肝转移为最佳适应证，有症状或重要脏器的转移急需控制肿瘤时也宜尽早应用。,辅助治疗,靶向药物辅助试验汇总,Avastin用于辅助治疗的研究,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,Avastin 不提高 3 年 DFS,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,亚组分析: II/III 期 DFS 均无提高,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,相对风险度 (HR),Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,FOLFOX6基础上增加Avastin不改善OS,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,FOLFOX6基础上增加Avastin 不改善III期患者的OS,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,FOLFOX6基础上增加 Avastin 不改善CRCSS,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,FOLFOX6基础上增加 Avastin 不改善复发后生存,Allegra, et al. JCO, May 4, 2009,Avastin 增加毒性,AVANT研究,8个区域、34个国家/地区、330个中心 3451例患者 (2867例为III期) 中位随访48(0-66)个月,DFS：累积的HR (III期患者，ITT),Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,中期OS (III期患者、ITT) 中位随访时间48 (0-66)个月,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,自复发/新发肿瘤至死亡时间 (III期患者，ITT),Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,AVANT/NSABP C-08：13年间发生了什么？,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI