艾本伊班膦酸钠注射液老年病科骨质疏松症应用课件

艾本伊班膦酸钠注射液,老年病科骨质疏松症应用,河北医科大学生物医学工程中心,IOF, 2005 () Horm Res, 2000;54 suppl 1:58-63,全球约有2亿女性患者 - 60-70岁女性约1/3患有骨质疏松症 - 80岁或以上女性约2/3患有骨质疏松症 约30%的50岁以上妇女伴有一处或多处椎体骨折 约1/5的50岁以上男性会在余生发生骨质疏松性骨折,流行病学,静悄悄的流行病骨质疏松症！,骨质疏松症患者：6944万人 低骨量人群：2亿1千万人,女性20.7%,原发性骨质疏松症诊治指南(2011年),男性14.4%,2006年50岁以上人群调查结果：,国内流行病学,2003-2006年50岁以上人群总患病率,椎体骨折：影像学资料，患病率15%，约为1/7。,髋部骨折发生一年后：,Cooper. Am J Med. 1997; 103(2A):12-9.,髋部骨折危害,约20% 1年内会再次发生骨折 风险随着骨折史次数而增加,男性骨质疏松症,三分之一的髋部骨折发生在男性 髋部骨折男性死亡率是女性的两倍(31% vs 17%) 37.1% (9.9%) in men and 26.4% (9.3%) in women,比您所预想的更为普遍，更为严重,Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):310,关 注,骨质疏松症分类,骨代谢失衡是引起骨质疏松症的原因,骨质疏松症的骨,正常的骨,骨质疏松症发病机制,骨质疏松症诊断,有脆性骨折 骨密度测定,非暴力、轻微外力发生骨折,WHO推荐标准,Bone Mineral Density,DXA,骨质疏松症预防与治疗临床指南 NOF 2013版,绝经后女性、50岁男性:,已发生髋骨或椎骨骨折者 T值-2.5 T值-1.0-2.5,其他部位骨折史 伴有增加骨折风险继发因素 骨折风险评估 FRAX,需要药物治疗的患者NOF 2013版,骨质疏松症预防与治疗临床指南 NOF 2013版,T-Score（T值）,WHO骨折风险评估工具,药物治疗目的,最终治疗目标 -预防骨折的初次和再次发生,健康骨骼、止步骨折,治疗药物,钙和维生素D,元素钙:1200 mg/d 12001500 mg/d增加肾结石或心血管病发病危险。 维生素D3:8001000IU/d,美国预防服务工作组推荐： 不支持绝经前女性、成年男性补充钙和维生素D，作为骨折初级预防。 不支持绝经后女性补充VD3400IU/d及钙1000mg/d，作为骨折初级预防。,USPSTF成人补钙和维生素D指南2013版,美国国家骨质疏松症基金会推荐：,骨质疏松症预防与治疗临床指南 NOF 2013版, 50岁骨质疏松症患者：,药品管理委员会对处方医生的建议 ： 降钙素鼻喷剂不再用于治疗骨质疏松症。 注射或输注溶液剂型仅用于： 突然制动骨缺失，治疗2周最长4周； Pagets病， 治疗限3个月； 肿瘤引起的高钙血症。 使用最小有效剂量，尽可能缩短治疗期。,降钙素鼻喷剂退市,接受降钙素治疗，肿瘤比例高于安慰剂，口服0.7%，鼻喷2.4%,获益风险,EMA、FDA：,双 膦 酸 盐,人体内焦磷酸盐基团P-O-P 双膦酸盐 P-C-P基团，增加了对水解酶的稳定性。,双膦酸盐药物的化学结构,三代,口服，静脉,口服,静脉,口服,口服,口服，静脉,口服，静脉,静脉,口服,19,与骨表面结合,作用机制,双膦酸盐 BP,抑制分化成熟 抑制在骨表面粘附 酸产生减少 酶活性降低,促使细胞凋亡 异戊烯化降低 产生细胞毒产物-ATP类似物,活性降低、数量减少,J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,作用强度比较,双膦酸盐药物代谢,口服吸收率1% 与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢 肾脏原型排除,体内代谢比较,蛋白结合率(体外研究) 唑来 22%，（43-55%） 帕米 54% 伊班 8687,唑来、帕米蛋白结合率低，游离药物易穿透肾小球细胞膜，造成肾脏损害。,伊班肾脏半衰期短，不易造成肾脏蓄积。,肾脏半衰期（大鼠实验）： 伊班 t1/2 24天 唑来 t1/2 150-200天,伊班膦酸钠骨质疏松症领域应用,艾 本伊班膦酸钠注射液,2001年国内第一家上市 适应症全面、循证医学充分 五年有效期、质量品质保证,Higher doses,Monthly oral 150mg,Daily oral 2.5mg,治疗骨质疏松症国内外剂型,Quarterly i.v. 3mg,国内;艾本 2mg/3月、静滴2h,国内未上市,国内未上市,腰椎,全髋,与安慰剂比较，p 0.0001,6.5%,1.3%,3.4%,0.7%,Bone Miner Res. 2004，19(8):1241-1249.,每日口服片剂上市前临床研究,BONE研究：绝经后妇女 ，n=2946 ，腰椎 T值-2.0(至少一处椎体骨折)， 同时补充钙剂和VitD。,BMD,与基线比较变化,显著降低骨折风险,4.7%,股骨颈 BMD T-3.0亚组,新非椎体骨折发生率,Bone Miner Res. 2004,19(8):1241-1249.,9.6%,4.7%,新椎体骨折发生率,2003年FDA批准2.5mg片剂，预防和治疗绝经后骨质疏松症！,每月口服片剂上市前临床试验,绝经后骨质疏松症妇女，1609名，同时补充钙剂和VitD，疗程1年。,Bone Miner Res. 2005，20(8):1315-1322.,2005年FDA批准150mg每月一片，治疗绝经后骨质疏松症！,150 mg/月 优于 2.5mg/日 (p0.01),BMD:L2-4,与基线比较变化,静脉剂型上市前临床试验,Arthritis Rheum. 2006, 54(6):1838-46,2006年1月 FDA批准3mg/3月静注（15-30s），治疗绝经后骨质疏松！,DIVA研究: 绝经后骨质疏松症患者，n=1395 （腰椎 T值-2.5），补充钙剂和维生素D ，疗程1年。,p 0.05,艾本期临床试验,负责单位：北京协和医院 主要研究者：邢小平 参加单位：中国人民解放军总医院 上海交通大学附属第六人民医院 研究日期： 分组 对照组：福善美 70mg/周 口服 试验组：,2005年1月2006年8月,艾本 2mg/3月 静滴2h,2009年1月艾本获得治疗绝经后骨质疏松症适应症！,艾本显著提高骨密度,与基线比较： *p0.001,腰椎,股骨颈,J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305.,与基线比较骨密度变化%,股骨颈,骨代谢生化指标,与基线比较： *p0.001；艾本组与福善美组比较 #p0.05 ，# # p0.001,碱性磷酸酶,型胶原羧基末端肽,J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305.,预防男性骨质丢失,Bone. 2010, 46( 4):970-6.,p0.01,BMD,132例男性骨量低下者，口服钙和VitD，疗程12个月。,伊班膦酸钠150mg/月,安慰剂,与基线比较变化,p0.01,治疗老年严重骨质疏松,61例老年严重骨松患者 2个椎体以上压缩性骨折 疼痛影响睡眠 对照组：阿法迪三+珍牡肾骨 试验组：对照+艾本、首剂2mg，此后3mg，3个月一次。 疗程1年,VAS疼痛评分,中国骨质疏松杂志.2012,18(3):259-262.,治疗超高龄老年骨质疏松,骨质疏松患者110例，男76例，女34例；年龄7592岁，平均78.5岁。,新发骨折：对照组 vs. 试验组 27.78%（15/54） vs. 16.67%（9/54）,试验组：钙尔奇D+钙+艾本,gcm2,对照组：钙尔奇D+钙,P0.05,中国全科医学.2012,15(11):3707-09.,与辛伐他汀联合治疗老年性骨质疏松,110例老年性骨质疏松患者 观察期：8个月,对照组：艾本2mg/ 3月,治疗组：艾本+辛伐他汀40mg/日,四川医学.2012,33(3):429-31.,治疗皮质激素引起的骨质疏松症,Osteoporos Int. 2003;14(10):801-7.,115例皮质激素引起骨质疏松症患者,均补充钙剂，治疗3年。,伊班膦酸钠：静滴2mg/3月 阿法骨化醇：口服1g/天,静脉剂型长期（5年）安全使用,骨吸收:型胶原蛋白交联C端肽(sCTX),骨形成：血清型前胶原氨基端前肽 （sPINP),Osteoporos Int. 2011 Oct 6. Epub ahead of print,使用5年骨代谢处于绝经前正常范围,与基线比较相对变化,双膦酸盐的不良反应,不良反应,急性期反应,肾衰竭,胃肠道反应,低钙血症,低磷血症,颌骨坏死,双膦酸盐的不良反应,股骨干非典型骨折,正确口服双膦酸盐,正确的口服用药方法 ： 空腹 180-240ml白水送服 服药后保持上半身直立至少30min。 口服类药物不宜用于食管狭窄，或其他食物排空障碍的患者，对消化不良、咽下困难或其他胃肠道疾病的妇女也应慎用 。,急性期反应(APR),症 状： 低热、僵硬、流感样症状，如疲乏、不适、骨痛、 肌 肉痛、关节痛等。 出现时间： 首次用药后28-36h。 持续时间： 持续数小时至数天不等，绝大多数在18-36h消失。 处 理： 症状轻者，无需特殊处理可自行缓解。 症状重者，可给予解热镇痛药物对症治疗。,J Oncol Pharm Practice (2007) 13: 2239,唑来膦酸vs伊班膦酸钠急性期反应,回顾分析：272例绝经后骨质疏松症患者 唑来膦酸组 5mg/y，伊班膦酸组 3mg/3mon,Clinical Drug Investigation (2013) 33:117122,唑来膦酸与伊班膦酸发生率比较( n,%),Clinical Drug Investigation (2013) 33:117122,上感样症状发生时间和持续时间,Clinical Drug Investigation (2013) 33:117122,双膦酸盐治疗状态情况比较,结论：静脉双膦酸盐通常为安全的，给药后流感样症状为一过性的，临床实践高于临床试验报道的结果。,FDA不良反应报告系统警示,2009年 FDA发现5例使用密固达后因急性肾功能衰竭死亡的病例。 2011年FDA进一步发现11例使用密固达后急性肾功能衰竭致死的病例及9例需要透析的肾损伤病例。 FDA要求密固达说明书中增加以下肾毒性的危险因素： 潜在的中度或重度肾损害、与密固达同时服用具有肾损伤（肾毒性）的药物或利尿药、或服用密固达前后患有重度脱水。其中，有潜在肾损害的患者发生肾功能衰竭的风险随年龄的增加而增加。,伊班膦酸钠没有肾毒性证据,艾本说明书,伴有肾脏高危因素患者肾脏安全性,DIVINE研究：年龄60岁，骨折史1次， 髋部或腰椎T值-2.0， 50%以上 具备肾脏高危因素：高血压 或 糖尿病 或 GFR60mL/min,Bone. 2011 Dec;49(6):1317-22,各组不同时间点GFR变化:,P 0.05,mL/min,不同基线肾功能各组GFR变化,GFR mL/min,P 0.05,基线GFR60mL/min患者,基线GFR: 35-60mL/min患者,Bone. 2011 Dec;49(6):1317-22,禁忌,禁忌与合并用药,本品不应与含钙溶液混合使用。 同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。 健康绝经后妇女药代动力学表明，与他莫昔芬或雌激素无相互作用。 与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，无明显相互作用。,对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正低血钙者禁用 。,合并用药,温情提示：请保持口腔卫生，避免牙科侵入性治疗。,艾 本 总 结,第三代双膦酸盐，抗骨吸收作用更强,不良反应轻微，肾脏安全、费用与口服相当,理想的用药间隔，提高患者顺应性,静脉剂型增加BMD、抗骨折疗效优异,谢 谢！,BRONJ与牙科处理,Ann.Stomatol(Roma). 2012 Jan;3(1):31-6. J Oral Maxillofax Surg. 2005;63(11):1567-75.,回顾分析119例接受不同种类双膦酸盐治疗出现ONJ情况：30例（25.2%）没有接受任何牙科处理，其它： 45例拔牙， 34例牙周炎晚期， 5例牙周牙髓手术, 4例牙种植，1例根尖切除术。,比例,高风险,中度风险,最低风险,无风险,骨吸收指标CTX值与ONJ风险的关系,0-0.1,0.1-0.15,0.15-0.3,0.3-0.6,CTX浓度（ng/ml）,Ann.Stomatol(Roma). 2012 Jan;3(1):31-6.,肌肉骨骼痛,2008年1月，美国FDA发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。虽然双膦酸盐类药物导致严重骨骼肌肉疼痛的风险因素尚不明确，但可能与治疗前维生素D严重缺乏、治疗过程中未及时补充有关。 2010年1月，FDA又发布信息，称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典