缺血性卒中优化他汀治疗

缺血性卒中优化他汀治疗 One Coin, Two Sides,铸就一枚硬币， 也就铸就了它的两个面， 设计一种他汀 也就设计了它的疗效和安全性 临床优化他汀选择 不是靠抛硬币抛出一个面来决定 需要双面兼顾、慎重权衡！,权衡获益，循证证据是试金石！,Benefit,他汀已成为缺血性卒中二级预防的基石药物,ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者 都要使用“三大药物”进行二级预防,Antiplatelet 抗血小板药,Statins 他汀,Antihypertensive 降压药,Ovbiagele B, et al. Stroke. 2007;38:1110-1112,缺血性卒中他汀循证探索： 使他汀治疗价值不断被发掘,预防 卒中再发,改善 功能预后,所有卒中亚型获益,SPARCL首开历史先河： 首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,预防 卒中再发,SPARCL卒中亚型分析提供证据,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,所有卒中亚型获益,除外心源性卒中，其他卒中亚型一致获益,各卒中亚型再发卒中风险降低无显著差异，P = 0.421,截至目前： 阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发,Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.,SPARCL神经功能亚组,SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估,Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531,mRS 4或5-重度；mRS 2或3-中度；mRS 0或1-轻度,MRS评估的功能预后,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,阿托伐他汀 vs 安慰剂,无事件率更高,不良神经功能预后和死亡率更低,改善 功能预后,回顾性研究：阿托伐他汀较辛伐他汀 更显著改善卒中患者近期功能预后,371例急性卒中患者，90例辛伐他汀治疗，185例阿托伐他汀40mg治疗，96例阿托伐他汀80mg治疗，评估基线和卒中后4周的NIHSS评分和mRS评分,调整多种危险因素后的功能预后评分,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,Clin Neuropharm 2010;33: 129-134,从预防到治疗： 他汀在缺血性卒中治疗中的新推荐,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新 推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据) (新推荐),Among patients already taking statins at the time of onset of ischemic stroke, continuation of statin therapy during the acute period is reasonable (Class IIa; Level of Evidence B). (New recommendation),Stroke. published online January 31, 2013,他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT 入院立即启动立普妥20mg/d治疗， 显著改善卒中患者神经功能及预后,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀 主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表） 次要终点： 神经功能缺损(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶体积,Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,215例 IS 患者 （卒中发作24Hr内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动 立普妥20mg/d N=43,入院后3天内 停用他汀 N=46,随机 分组,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,主要终点： 卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2患者比例显著高于未使用他汀组， 停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,Adjusted OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91),2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,次要终点： 卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍),Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63),2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,次要终点： 卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积,卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）,对照组(未使用他汀) N=126,停用他汀组 N=46,立普妥组 N=43,校正年龄等因素： 立普妥组患者 平均梗死灶体积减小37.63mL(P0.001),梗死灶体积 中位数74ml,梗死灶体积 中位数26ml,P=0.002,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,研究结论： 与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗能够 改善患者神经功能评分 降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率 减小患者梗死灶体积,Chrinn DN, et al. Stroke. 2011;42:1021-1029,使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线,2011 Stroke: 早期(72h内)启动他汀治疗 提高患者近远期生存率,研究纳入448例缺血性卒中患者，134例卒中前应用他汀治疗 （70.2%的患者使用阿托伐他汀），189例在卒中72h内启动他汀治疗（86.9%使用阿托伐他汀），其余未接受他汀治疗，评估患者卒中后7，28，90天以及1年的临床结果。（北都柏林卒中研究）,72小时内启动他汀治疗的卒中患者： 第7、28、90天的生存率显著改善。 其临床获益在为期1年观察期中持续存在,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新 提出他汀的神经保护作用机制,Stroke. published online January 31, 2013,他汀改善神经功能预后，探索仍在继续,2013荟萃分析：他汀治疗 vs 缺血性卒中预后,Stroke. 2013;44:XXX-XXX.,入选27项观察性研究，3项RCT，共113,148例患者 主要分析：卒中发生时正在接受他汀治疗 对功能预后和死亡的影响 次要分析： 卒中后急性期（72小时内）他汀治疗对功能预后和死亡的影响 溶栓治疗者他汀治疗对功能预后和死亡的影响,主要分析结果：观察性研究中， 卒中发生时正在接受他汀治疗者功能预后显著改善,90天功能预后（MRS 0-2为良好）,良好功能预后OR 预后更差 预后更好,1.41（1.29, 1.55），P0.001,Stroke. 2013;44:XXX-XXX.,3项RCT研究中，只有SPARCL研究 证实他汀改善了90天功能预后,3项RCT及评估指标： SPARCL亚组分析-阿托伐他汀：评估90天功能预后和死亡 AFCAPS/TexCAPS-洛伐他汀：评估30天/出院时，90天和1年的死亡 ALLHAT-普伐他汀：评估30天/出院时，90天和1年的死亡,90天功能预后 90天死亡 30天/出院时死亡 1年死亡,0.1 1 2 3,预后更差 预后更好,OR,1.5 (1.02.24); P=0.05,0.98(0.671.42); P=0.9,0.93;(0.601.43); P=0.73,0.87(0.571.31); P=0.5,Stroke. 2013;44:XXX-XXX.,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现非酶途径的抗炎、抗氧化作用。,改善神经功能预后，缘何阿托伐他汀效果更好？ 独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化,在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用,血管内,辛伐他汀： 不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用,瑞舒伐他汀： 原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用,羟基化活性代谢产物： 可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. 舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书. ZCR-CN-LM-05/112002 定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司. Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P . Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,阿托伐他汀羟基化活性代谢产物： 抗炎、抗氧化作用作用更强,抑制ox-LDL生成 (%),抑制异构前列腺素生成（）,小结(一）,权衡他汀获益，循证证据是试金石 阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀 2013 AHA/ASA急性卒中指南将他汀地位进一步提升 对于曾使用他汀患者，在卒中急性期应继续使用他汀治疗 阿托伐他汀具有明确的证据，支持其对卒中患者神经功能预后的改善作用,Benefit,权衡安全性：全面评估，综合考量！,Safety,他汀安全性： 全面评估、综合考量,肝脏安全性,肌肉安全性,肾脏安全性,安 全 、 放 心 的 他 汀,循证证据,用药经验,产品说明书,肝脏安全性,中国医生和患者最为关注,2012 FDA修改调脂药说明书: 为他汀治疗引起的肝酶升高贴上安全标签,包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;,他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,肌肉安全性,为他汀治疗带来困扰,困扰一：西立伐他汀因肌肉不良事件撤市,困扰二：辛伐他汀肌肉安全性受到警告,FDA药物安全性通告：高剂量舒降之（辛伐他汀）的安全性回顾显示增加肌损害风险,困扰三：最新FDA不良事件报告数据分析：瑞舒伐他汀的肌毒性值得关注,报告率比例（PRR）,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，使用权威药物主动监视工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号,文章述评：虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。,走出困扰， 阿托伐他汀积累了充分的肌肉安全性证据,肌痛,肌炎,横纹肌溶解,4%,0,0,仅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉症状,对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好,Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676,肾脏安全性,卒中患者需要关注吗？,2012 中国慢性肾脏病（CKD）调查： CKD已成为中国严重的公共卫生问题,平均每100个成年人中有10人存在CKD， 其中只有1人知晓，9人浑然不知,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,中国脑卒中患者CKD发生率更高,回顾性分析486例首次入院的脑卒中患者的临床资料，利用肾脏疾病饮食调整研究法求估测的肾小球滤过率（eGFR），按照NKF/DOQI指南的分期标准,慢性肾功能不全（CKD）判定标准为肾小球滤过率60 ml/min/1.73 m2,脑卒中患者中，24.9%存在CKD,中国全科医学 2012年29期,CKD严重影响卒中患者预后,回顾性队列研究，890例初发卒中患者随访3年，按照NKF/DOQI指南的分期标准定义慢性肾功能不全（CKD）的不同程度。,eGFR：90,eGFR：60-89,eGFR：30-59,eGFR ：29,时间（天）,0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000,存活分布,Del Fabbro et al. BMC Nephrology 2010, 11:27,因此，卒中患者既要关注肾功能， 又要防止使用对肾脏有损害的药物。,他汀的肾脏安全性如何？ 从产品说明书看，不同他汀存在差异,立普妥产品说明书,用法用量： 肾脏疾病无需调整剂量 禁忌症： 无肾脏禁忌症提示,可定产品说明书（5处肾脏提示信息）,用法用量：重度CKD禁用所有剂量 不良反应：接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测）， 禁忌症：严重CKD患者(GFR30ml/min) 注意事项：观察到蛋白尿 药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍,从临床研究看， 不同他汀对蛋白尿和肾功能影响不同,PLANET I 和 II研究：由阿斯利康公司赞助,对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿,PLANET I： 进展性肾病+DM,PLANET II： 进展性肾病无DM,立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg,12.6%,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.033,P=NS,P=NS,P=0.003,对肾功能的影响： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀,eGFR改变 (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,PLANET I： 进展性肾病+DM,PLANET II： 进展性肾病无DM,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,1-2,P=NS,P0.03,2.71,3.30,1.74,P=NS,P=NS,Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M Keller,SATURN研究再次证实： 瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著增加蛋白尿,随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比,蛋白尿发生率（%）,Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 2011. published on November 15,P=0.02,众多证据一致显示， 阿托伐他汀对肾功能无不良影响,A: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化,CARDS: Colh