抗心律失常药物的临床应用及评价

抗心律失常药物的临床应用 及评价,吉林大学第二医院 李淑梅,心律失常药物治疗 历史回顾,1918年：奎尼丁正式用于房颤的复律 50年代：普鲁卡因成为治疗室性心律失常的主要药物 60年代：利多卡因广泛用于CCU心梗病人；同时化学合成了普萘洛尔、索他洛尔、维拉帕米、胺碘酮等抗心律失常药 70年代：合成了普罗帕酮、英卡尼、氟卡尼等类药 80年代：类药发展达顶峰 90年代：CAST研究发现控制室早与死亡率分离，由此注意到抗心律失常药物的致心律失常问题，使现有抗心律失常药物（类药）地位下降，III类药物的应用与开发成为近年的研究热点。,抗心律失常药物应用,CAST试验后心律失常治疗观念转变： 强调基础疾病治疗，去除诱因 不增加死亡率 通过终止心律失常或控制室率改善 血流动力学 消除由心律失常引起的症状,抗心律失常治疗的效益风险比,抗心律失常药物治疗效益风险比取决于疾病的严重性，若危及生命心律失常事件高，则AAD治疗降低风险远大于它的促心律失常事件，若危及生命的心律失常事件风险很小，则促心律失常事件将高过于AAD的实际获益,心律失常处理的原则,要考虑的问题： 是哪一种心律失常？ 是否伴有器质性心脏病？ 是否存在心肌缺血或心功能不全？ 是否存在诱发因素？ 处理的原则： 基础疾病，基础状态和诱发因素的处理 循征医学的证据 相应指南的建议 与具体患者的情况相结合 处理心律失常不能只着眼于心律失常本身,抗心律失常药物分类,抗心律失常药物的评价-I类,临床研究 药物 治疗对象 结果 CAST1 氟尼卡、英卡尼与安慰剂比 MI室早患者 总死亡率、猝死率 CAST2 莫雷西嗪与安慰剂比 MI 室早患者 总死亡率、猝死率 MPACT 美西律与安慰剂比 MI 室早患者 总死亡率、猝死率 SWORD d-Sotalol与安慰剂比 MI后伴LVD 总死亡率、猝死率 Coplen等 奎尼丁与安慰剂比 治疗AF 总死亡率 Nattel等 奎尼丁、丙比胺、索他洛尔 治疗AF 总死亡率 与安慰剂比 Moonoe等 奎尼丁、普酰胺与经验治疗比 治疗心脏停搏 停搏率,CAST实验是评价I类抗心律失常药物的分水岭，试验显示患者并未从类AAD中获益， 类AAD应用开始衰落,抗心律失常药物的评价-I类,普罗帕酮 为C类药，钠通道阻滞作用强，有良好广谱抗心律失常作用，应用广泛。 有负性肌力作用和促心律失常作用，在AMI和心功能障碍者中更常见。不宜用于明显器质性心脏病和Brugada综合征患者。 无器质性心脏病和心功能正常者下列情况可用：终止阵发室上速、房颤复律、室早、非持续性室速。,抗心律失常药物的评价-I类,利多卡因： 属B类药，终止AMI的VT很有效，但对房性心律失常无效。 AMI患者不推荐常规预防性应用：20个以上的随机试验和多个荟萃分析，认为在AMI中预防性应用，VF的发生降低，但死亡率上升；早期再灌注治疗后VF事件明显减少，因此不再推荐常规预防性应用。 多项临床试验证据表明下列情况胺碘酮疗效优于利多卡因：AMI伴血流动力学稳定VT，无脉搏VT/VF、心脏停搏复苏，慢性心衰并AF和VT。在胺碘酮使用3-4剂仍不终止，可继续用胺碘酮，如手头无胺碘酮则可换用利多卡因。终止VT/VF利多卡因不再是首选药物。,抗心律失常药物的评价-II类,受体阻滞剂：通过阻滞受体，对抗交感活性，适用于下列与交感活性升高有关的心律失常，可改善患者的预后： 第二代-阻滞剂:主要选择性心脏1受体. 代表药物：阿替洛尔/美托洛尔; 艾司洛尔/比索洛尔 第三代-阻滞剂：心脏非选择性-阻滞剂:主要阻断1受体，部分阻断2受体.代表药物：卡维地洛 / 拉贝洛尔 / 布新洛尔,抗心律失常药物的评价-II类,心衰+心律失常患者： 应用阻滞剂好，可使病死率降低 应用阻滞剂+ACEI，可改善预后 无心衰的心律失常患者： 单一阻滞剂抗心律失常疗效低 恶性室性心律失常药物治疗的“基石” （LQTS,交感风暴，心性猝死） 唯一公认降低心律失常远期死亡率的药物,胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物,1962年在比利时合成，作为扩冠药物 /1669年实验证明有抗心律失常作用 1970-1980年欧洲、南美用作抗心律失常药 / 1985年 FDA批准 1990年 证明可安全用于MI、HF病例的心律失常,抗心律失常药物的评价-III类-胺碘酮,1976年起临床应用， 30余年历史 -第一个 10年逐步走向低谷：剂量应用过大，副反应重，发生率高 -第二个 10年再认识和再评价：CAST研究对Ic类药物的否定 其他AA药物不尽人意 -第三个 10年成重要和多选药：大量循证医学证实胺碘酮安全而强效,抗心律失常药物的评价-III类-胺碘酮,胺碘酮最重要的III类抗心律失常药物,多通道作用-交叉作用多 钾通道阻滞(III类药物) 钠通道阻滞(轻度) 钙通道阻滞(轻度) 非竞争抑制肾上腺受体,广谱抗心律失常药物,多部位作用作用部位广 窦房结 心房 房室结 心室 -房室旁道,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗心律失常药物，为转复房颤的备选药物（IIa推荐，证据水平A） 常用作电复律的准备用药。如不能转复，增加电复律效果。复律后维持稳定窦律。 需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服。 胺碘酮配合电复律为房颤复律a、B级推荐,胺碘酮在房颤复律的应用（2008指南）,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物 国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在67.571.8% 在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于I类抗心律失常药物 胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持 如果房颤仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持,房颤后维持窦性心律,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,有心功能降低的重症患者，洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选（新） 在其它药物控制无效或有禁忌时，静脉胺碘酮为IIa类推荐 口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制（推荐类别仅为b）,控制房颤心室率（2008指南）,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低 用药后心率减慢程度不因合用受体阻滞剂而明显降低 已有其他指征使用受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用受体阻滞剂 明确胺碘酮与受体阻滞剂的定位和联合的安全性,胺碘酮与受体阻滞剂联合在房颤中的应用（2008指南）,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,治疗室性心律失常（2008指南）,血流动力学稳定的单形性室速 不伴QT间期延长的多形性室速 未能明确诊断的宽QRS心动过速,-室速的急性治疗,首选,如果VT持续时间过长或伴血流动力学障碍时应电复律后用胺碘酮维持,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,在“电风暴”中的应用(与受体阻滞剂合用降低死亡率) 作为ICD的辅助应用(有效减少放电次数) 用于猝死一级和二级预防（使总死亡率下降，但不及ICD）,治疗室性心律失常（2008指南）,抗心律失常药物的评价-胺碘酮,荟萃分析显示围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤/房扑、室性快速性心律失常、卒中、住院天数 大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常 由于短期服用毒副反应较小，术后房颤患者在接受受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的 若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后6-12周停用胺碘酮,围手术期的应用（2008指南）,小 结,胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物,很多类型心律失常治疗的首选药物 恶性室性心律失常的药物治疗基础 其他抗心律失常药物治疗无效时的终选 预防和治疗心脏术后心律失常,结构性心脏病的心律失常 LV功能损害患者（HF,MI） 控制心律失常+降低病死率 需要科学合理地应用,名副其实广谱AAD / 几乎适用于所有快速性心律失常 很多指南中类推荐或首选 欧洲占AAD处方的34.5%/北美占AAD处方的32.8%,拉美占AAD处方的73.8%,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,新的III类抗心律失常药物 胺碘酮的衍生物，可阻滞Na+通道, K+通道和 Ca+通道 不含碘，无甲状腺毒性和肺毒性 与其它药物之间的作用较少 半衰期 27-31 小时, 比胺碘酮短,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,欧洲试验（EURIDIS)和美洲-澳洲-非洲（ADONIS) 结果决奈达隆400mg，BID,可有效预防房颤和房扑的发作，平均心室率也显著下降。 ERATO试验（决奈达隆控制心室率的有效性和安全性试验），与安慰剂对比决奈达隆能显著降低静息和运动时的平均心室率，但中期安全性分析显示治疗组的死亡危险过高终止。,抗心律失常药物的评价-伊布利特,新类药物，钾通道阻滞剂 明显延长APD及ERP,具有III类药特点。 由于不阻滞ICa、INa、受体，仍归于单纯型III类药。 对多种离子通道具有作用，故而，与右旋索他洛尔、多非利特等选择性阻滞IKr的单纯型III类药不同。,抗心律失常药物的评价-伊布利特,伊布利特于1996年4月被美国FDA批准用于新近（0-90天）发生的持续性房颤和房扑的快速复律 目前在许多国家已广泛应用于房颤及房扑的复律，我国也已经上市 许多临床试验已证实其在房颤及房扑复律中的有效性和安全性：阵发房颤（回顾性）6075， 阵发房颤（前瞻随机）2051（31.2min），房颤90日内（前瞻随机）26.929（19.0 32.5min）,抗心律失常药物的评价-类,维拉帕米的心脏作用动脉 -是唯一对心律失常有益处钙通道阻滞剂 -主要用于快速型心律失常(PSVT/IVT) -可降低病死率 其他“地平家族”心脏作用动脉 -用于心律失常升病死率（长期应用时!） 地尔硫卓的心脏作用=动脉 -用于控制房颤和房扑的心室率 -减慢窦性心动过速,抗心律失常药物的致心律失常,AAD的抗心律失常作用与促心律失常作用来自相同靶点，几乎所有的AAD都 有促心律失常作用 (1) 类AAD 钠通道阻滞剂 减慢传导，中止折返 减慢传导，诱发折返，引起无休止心动过速速 (2) 类AAD 阻滞 既治心动过速 又致心动过缓 (3) 类AAD 钾通道阻滞 延长QT间期，延长ERP，起抗颤作用 延长QT间期，增加复极离散，起致尖端扭转性室速，室颤作用 (4) 类AAD 钙通道阻滞 抑制后除极电位，减少触发活性 削弱兴奋收缩偶联，促使心衰加重，诱发心律失常,抗心律失常药物总体评价,几乎无新的 理想 抗心律失常药物（AAD）