严重感染为什么对三代头孢菌素说不课件

中重度感染的经验性抗生素治疗 为何对第三代头孢菌素说不,北京协和医院ICU,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,不同病房中革兰阴性杆菌的耐药性,肺炎克氏菌对三代头孢菌素的耐药性,铜绿假单胞菌对喹诺酮的耐药性,Source: NNIS, 1989-1997,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性,医院获得性感染中肠球菌对万古霉素耐药性的变化,*国家医院获得性感染监测系统 (NNIS) 资料, 1989-1999.,抗生素耐药性: ICU与非ICU,ICU (NNIS, 1989-99): 呼吸机相关性肺炎,Fridkin SK. Crit Care Med 2001;29:N67,白色 7天以内的感染 阴影 7天以后的感染,ICU (NNIS, 1989-99): 原发性血行性感染,白色 7天以内的感染 阴影 7天以后的感染,抗生素耐药性: 中国与美国,抗生素耐药究竟有什么意义 ?,抗生素耐药可以导致 治疗失败率升高 住院病死率增加 住院日延长 医疗费用增加,抗生素耐药与病死率,87名呼吸机相关性肺炎患者 (机械通气超过5天) 发生率 病死率 高危致病菌 20/87 (23%) 65% 铜绿假单胞菌 不动杆菌属. 嗜麦芽窄食单胞菌 其他致病菌 57/87 (77%) 31%,抗生素耐药与临床预后,病例对照分析 46名耐药*病例与113名敏感*病例相匹配 根据感染部位和感染发生前的住院日相匹配 耐药 vs. 敏感细菌感染: $79,300 vs. $40,400,P 0.001,P = 0.06,*Third-generation cephalosporin-resistant Enterobacter isolates in subsequent cultures *Third-generation cephalosporin-susceptible Enterobacter isolates in subsequent cultures,Cosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.,抗生素耐药与临床预后 住院日和医疗费用,病例组患者治疗感染的费用比对照组高2.9倍 (95% CI, 1.76-4.78; P0.001),病例组患者感染后住院日中位数高于对照组: 11 vs 7天 (OR 1.76; 95% CI 1.17-2.64; P= 0.01),33名耐药菌感染病例与66名非耐药菌感染对照病例 根据致病菌种类，感染部位和感染时间进行匹配,Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,Patterson et al. 37th ICAAC, 1997, Abstr J-210,ESBL和病死率,VRE 病死率,VSEF VREF p 事件 组 组 值 (n = 48) (n = 54) 死亡 总计 17 (35%) 31 (57%) 0.04 肠球菌相关 12 (25%) 25 (46%) 0.04,- P. K. Linden, et al. Clin Infect Dis 1996; 22: 663,肠球菌血症的费用 (1995),指标 VSE VRE % (n = 32) (n = 32) 每次住院的平均费用 $117,623 $173,521 32% 每次住院的平均报销费用 $58,116 $83,139 30%,Stosor et al. Arch Intern Med 1998; 158; 522,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,影响迟发性HAP的危险因素,* 多因素分析,Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury incidence, risk factors, and association with ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 188-189,革兰阴性杆菌对头孢他啶的耐药性及头孢他啶用量的关系,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性及亚胺培南用量的关系,抗生素是细菌耐药性的危险因素,Trouillet JL, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539,抗生素是细菌耐药性的危险因素,抗生素是细菌耐药性的危险因素,并发菌血症的肺炎,Gonzalez, et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171,抗生素是细菌耐药性的危险因素,既往抗生素治疗与细菌定植 肠道革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌 OR 6.10 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，或金黄色葡萄球菌 OR 0.20,Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury incidence, risk factors, and association with ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 188-189,抗生素与细菌耐药性 AmpC,Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90,Bin Du, Yun Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23,抗生素与细菌耐药性ESBL,ESBL阳性菌菌血症的独立危险因素 既往应用三代头孢菌素治疗 OR 4.146 95% CI 1.448-11.875 P = 0.008,MRSA危险因素,有创装置 (1, 2, 3) 时间 (2, 3, 4, 5) ICU住院日 (2, 5) 昏迷 (2) 手术 (3, 5) 抗生素 (1, 2, 5),References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio ICHE 1996. (3) Crowcroft. JHI 1996. (4) Crossley. JID 1979. (5) Peacock. Ann Intern Med 1980,抗生素是MRSA感染的危险因素,应用抗生素 (1, 2, 3, 4) 头孢菌素治疗 (2, 3) 万古霉素治疗 (2) 喹诺酮治疗 (2, 5),References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio. ICHE 1996. (3) Peacock. Ann Intern Med 1980. (4) Hershow. ICHE 1992. (5) Harbaogh. Clin Infect Dis 2000,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,最初充分治疗,最初不充分治疗,*病死率指总病死率或感染相关病死率 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474 Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,病死率*,ICU中重度感染的危重病患者最初不充分抗生素治疗的病死率*,*P0.01,*,*,在得到细菌学资料前进行早期充分治疗，可以改善病死率。适当的抗生素治疗一旦延误，不能改善预后 即使BAL得到准确的资料，但仍不能影响预后,Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,病死率%,早期充分治疗的重要性,适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率,0.001,49% (47-51%),28% (22-32%),总计,0.001,29% (23-31%),10% (0-13%),非致死性,0.001,67% (63-72%),42% (39-45%),最终致死性,NS,85% (71-100%),84% (80-86%),迅速致死性,P 值,非适当治疗的病死率 综合结果（范围）,适当治疗的病死率 综合结果（范围）,基础疾病,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,肠杆菌菌血症,Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90,Patterson et al. 37th ICAAC, 1997, Abstr J-210,抗生素耐药性与病死率,ESBL阳性菌感染 不适当抗生素治疗与病死率,OR = 4.701 P = 0.016,Bin Du, Yun Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23,7/14,14/71,中重度感染的定义,基础疾病 感染的临床表现 发热 白细胞增多 器官功能障碍,菌血症的预测指标,Peduzzi P, et al. Predictors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: 529-535,菌血症的预测指标,Peduzzi P, et al. Predictors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: 529-535,适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率,0.001,49% (47-51%),28% (22-32%),总计,0.001,29% (23-31%),10% (0-13%),非致死性,0.001,67% (63-72%),42% (39-45%),最终致死性,NS,85% (71-100%),84% (80-86%),迅速致死性,P 值,非适当治疗的病死率 综合结果（范围）,适当治疗的病死率 综合结果（范围）,基础疾病,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,重度医院获得性肺炎的定义,收住ICU 呼吸功能衰竭，即需要机械通气或需要吸入 35% O2 以维持SaO2 90% 影像学迅速进展，多叶肺炎或肺部浸润形成空洞 严重全身性感染合并低血压和（或）器官功能障碍 休克 (收缩压 4 h 尿量 20 ml/h 或4 h总尿量 80 ml (除非有其他病因) 需要进行透析的急性肾功能衰竭,经验性抗生素治疗,充分的经验性抗生素对中重度感染的治疗至关重要 我们使用不充分抗生素治疗的可能性 我们为什么会作出错误的选择,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.,% 接受早期不充分治疗患者,0,20,40,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996,Luna, 1997,Kollef, 1999,26%*,35%,34%,24%,*Includes patients with HAP and VAP.,呼吸机相关性肺炎的早期不充分治疗,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,如果致病菌对抗生素耐药，则更容易应用不充分治疗 (adapted from Kollef),不充分抗生素治疗 抗生素耐药的后果 ?,为什么充分的经验性抗生素如此困难,43.7% (214/490)的患者需要调整经验性抗生素 主要原因 抗生素对分离的致病菌无效 (n = 133, 62.1%) 尽管体外敏感但临床治疗失败 (n = 77, 36%) 治疗过程中发生耐药 (n = 14, 6.6%) 调整经验性抗生素的独立危险因素 RR 95%CI p 值 分离耐药细菌 22.02 11.54-42.60 0.0001 抗生素联合治疗 1.29 1.02-1.65 0.021 既往抗生素治疗 1.22 1.08-1.39 0.0018,Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94,耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分的原因,1997 to 1999 教学医院的ICU 492名菌血症患者 不充分经验性抗生素 29.9% (147/492),Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55,耐药致病菌可能是抗生素治疗不充分的原因,不充分抗生素治疗的独立危险因素 念珠菌血症 RR 51.86 95%CI 24.57 - 109.49 p 0.001 住院期间曾使用抗生素 RR 2.08 95%CI 1.58 2.74 p = 0.008 低白蛋白血症 RR 1.37 95%CI 1.21 1.56 p = 0.014 长期使用中心静脉插管 RR 1.03 95%CI 1.02 1.04 p = 0.008,Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55,内 容,抗生素耐药的现状,1,抗生素耐药与抗生素治疗的关系,2,经验性抗生素治疗,3,4,限制第三代头孢菌素的使用,经验性抗生素应该如何选择 ?,要求 广谱 对-内酰胺酶的水解作用稳定 对-内酰胺酶的诱导能力低,可供选择的抗生素 碳青霉烯 -内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂 四代头孢菌素,-内酰胺对-内酰胺酶的诱导能力,头霉素类和碳青霉烯类,氨基青霉素类,替卡西林,脲基青霉素,第一、二、三代头孢菌素,-内酰胺酶抑制剂,第四代头孢菌素,单胺类,强,弱,稳定性和诱导能力的区别,纽约医院ICU革兰阴性杆菌 抗生素耐药性的发生和控制,抗生素处方的改变: -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂,Landman D, Chockalingam M, and Quale JM. Reduction in the Incidence of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Ceftazidime-Resistant Klebsiella pneumoniae Following Changes in a Hospital Antibiotic Formulary. Clinical Infectious Diseases 1999; 28: 10626,抗生素处方的改变: -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂,经验性抗生素: 四代头孢菌素,Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093,P = 0.021,P = 0.014,经验性抗生素: 四代头孢菌素,Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093,经验性抗生素: 四代头孢菌素,2000年 2001年 总病死率 61/560 (10.9%) 50/645 (