房颤性卒中诊治现状和未来课件

房颤性卒中诊治 及二级预防现状与进展 赣州市人民医院 李广生,卒中的流行病学,世界死亡率最高的三大疾病： 脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病 卒中的“四高”： 发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高 全球每年新增1500万卒中，其中500万死亡1 在美国，每年有80万卒中；卒中致死占所有死亡的1/182 中国卒中发病率约为120-180/10万，死亡率约为60-120/10万,1. WHO 2004 available at /cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf; 2. Lloyd-Jones et al. Circulation 2009; 3. NINDS 2008 available at /disorders/卒中/poststrokerehab.htm#disabilities,Zhu Chen, The Third National Survey on the cause of death. Ministry of Health, Peoples Republic of China. Peking Union Medical University Press 2008,中国死因顺位,恶性肿瘤,卒中的分类及病因,缺血性卒中是最常见的卒中类型，占所有卒中的75%-80,心房纤颤是心源性卒中的最常见原因,Wolf et al. stroke 1991; /health/dci/Diseases/af/af_signs.html; Fuster et al. Circulation 2006; Paciaroni et al. stroke 2007 Singer DE et al. Chest 2008;33:546S592S. Go AS. Am J Geriatr Cardiol 2005;14:5661.,AF是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1 AF患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3 凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2 约20% 的缺血性卒中是由于心源性因素引起的 ；其中，AF是最常见的病因，占到15%4,5,6 AF是80岁以上人群脑梗死的首要原因（36%）,AF和非AF患者的CV事件率,Event rate of CV death/MI/Stroke (%),Time (months),AF,Non-AF,Patients with a history of AF,联合的血管性死亡、MI和卒中事件于有或无AF患者 年龄性别和其他危险因素调整后,0,5,10,0,6,12,2,4,10,8,Goto S et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. Am Heart J 2008;156:855-863.,AF显著增加了卒中复发的危险,卒中事件后的第1年内, AF患者的卒中复发率为6.9% ，而非房颤者为4.7% 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大,AF与非房颤患者卒中复发率比较,1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003,意大利的基于人群的研究1,aAF患者未接受抗凝治疗,AF的流行病学,AF患病率在普通人群为1%，在40岁以上为2.3%，在60岁以上人群为4%，在75岁以上人群为10-15% 单纯AF的年卒中危险4.5%,如合并高血压和高血糖则上升到8-9%；有卒中或TIA的AF者的危险最高；卒中2周内的复发率高（每天0.3-1.1%） AF者终生的卒中危险为30%，预防卒中是AF患者最重要的治疗目的 国内心源性卒中的诊断率4.5-8.8%，国外心源性卒中的诊断率为20,AF的流行病学,国外心源性卒中的诊断率为20 ，国内心源性卒中的诊断率为4.5-8.8% 。 在国外, 应该接受华法林抗凝治疗的患者中, 仅有15% 44%的患者得到了治疗, 在我国, 这一比例更低, 仅1.7%。脑卒中发生率高, 抗凝药服用率低,是我国房颤患者的特点之一。,非瓣膜性房颤（NVAF）是心源性卒中的主要危险因素,Framingham心脏研究报告经年龄、性别和血压状态调整后，非瓣膜性房颤患者脑卒中的危险仍是其他患者的5-6倍。随后在不同国家完成的许多临床研究证明，非瓣膜性房颤是脑卒中的危险因素。 在我国的房颤患者中，非瓣膜性房颤所占的比例为65.2%，房颤的脑梗死发生率占15-20%。,胡大一等对中国心房颤动现状的流行病学研究,缺血性卒中约20% 由心源性栓塞引起。其中，约半数为非瓣膜病性心房颤动，1/4 为瓣膜性心脏病，左心室附壁血栓约占1/3。,非瓣膜性房颤脑梗死发病机制复杂,房颤发生脑梗死的发病机制较为复杂，一般认为心源性栓子脱落导致脑栓塞，这一机制通过心脏彩超及经食管超声心动图探及左心房和（或）左心耳附壁血栓已得到证实，但是约有70%的非瓣膜性房颤患者找不到心源性栓子的证据。新近发表的美国心房颤动治疗指南中也指出，“由于尚未明确心房颤动患者血栓栓塞的病理生理机制，因此也不完全清楚引起其脑梗死的机制”。,AF者的危险分级,目前有几十个关于非瓣膜性心房颤动卒中风险的评估方案。 2008年心房颤动卒中风险调查组对其中12个方案进行了比较和分析。,非瓣膜性心房颤动卒中风险分层方案基本信息,目前主要的三级分层方案,经典的CHADS2分层方案,房颤脑卒中危险因素的研究现状,英国慢性病协作中心及皇家内科医师协会针对18个方案进行的系统评价后发现，卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史、高龄、高血压及器质性的心脏病（左心室收缩功能障碍或肥厚）是有力的房颤脑卒中预测因素。,12个方案分别纳入了4-8个（平均6个）临床和其他变量，所有方案均纳入了卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史这一变量，其他常见变量在这些方案中的出现频率不尽相同，依次为年龄（83%）、高血压（83%）、糖尿病（83%）、心力衰竭（50%）、左心室收缩功能减退（50%）、收缩期血压（42%）、冠心病（33%）和女性（25%）。,目前针对非瓣膜性房颤脑卒中危险因素的研究主要集中在：卒中和（或）短暂性脑缺血发作（TIA）病史、年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能减退、收缩期血压、冠心病和女性、左房栓子、二尖瓣钙化。,在重视纳入分层方案的先关危险因素的同时，房颤卒中的一些其他危险因素也逐渐得到重视如血浆BNP、DD（D-二聚体 ）、纤维蛋白原、经食道超声下自发性回声增强、左房结构、颈动脉动脉粥样硬化、高同型半胱氨酸、尿酸等。,CHA2DS2-VASc分层方案,心源性卒中的二级预防策略,心源性卒中的患者再度发生卒中的风险很高 二级预防（即预防卒中的再次发生）是心源性卒 中治疗策略中非常重要的一部分 二级预防的策略是服用口服抗凝药物,2010年欧洲心脏病学会指南AF患者的危险分级及建议,2010年欧洲心脏病学会指南AF患者出血风险评估,HAS-BLED评分超过3分, 即为“高危”, 此时, 无论是采取维生素K 拮抗剂还是阿司匹林治疗都应该更加谨慎, 并且要注意在开始抗凝治疗后定期复查。,心源性卒中的抗栓治疗:华法林的疗效肯定,综合分析指出，华法林减少心房颤动患者的脑卒中复发率和所有血管事件约50%，同时增加出血的机会，但没有颅内出血的报道。 2005年公布的期、多中心、平行组、RCT氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件（atrial fibrillation clopidogrel trial with lrbesartan for prevention of vascular events，ACTIVE）的先期试验ACTIVE-W的研究结果显示，华法林组比阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板组的主要终点（脑卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年发生率显著低，两组大出血发生率相似。 2006年发表的中国人群华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的RCT结果显示，华法林组较阿司匹林组主要终点发生率显著降低，总病死率两组差异无统计学意义。,心源性卒中的抗栓治疗,国际循证医学证据中，心房颤动患者应用华法林预防脑卒中有效而安全的指标国际标准化比值 （intemational normalized ratio，INR）维持在2.03.0。我国2004年发表的一项华法林对中国人心房颤动患者治疗的安全性和有效性研究证实，中国人华法林抗凝目标INR值应在1.53.0，但需进行大规模的验证。 华法林疗效肯定但治疗剂量范围较窄，需要经常监测INR并调整华法林剂量。,2010年欧洲心脏病学会指南推荐意见,对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和 TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治 疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂 量是维持INR在2.03.0（级推荐，A级证据）。 对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小 板治疗（级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿 司匹林优于单用阿司匹林（级推荐，A级证据）,2011年美国心脏协会/ 美国卒中协会指南意见,1. 对于有阵发性( 间歇性) 或持续性心房颤动的缺血性卒中或TIA 患者，推荐使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗(INR 目标值2.5 ；范围2.0-3.0)( 类；A 级证据)。 2. 对于不能服用口服抗凝药的患者，推荐单独使用阿司匹林( 类；A 级证据)。氯吡格雷联合阿司匹林与华法林出血风险相似，因此不推荐用于有华法林出血禁忌证的患者( 类；B 级证据)。( 新建议) 3. 对于具有较高卒中风险(3 个月内卒中或TIA CHADS2 评分5-6 分，人工瓣膜或风湿性瓣膜病) 的心房颤动患者，当需要暂时中断口服抗凝药物时，逐渐改用皮下注射低分子肝素治疗是合理的( a 类；C 级证据)。( 新建议),对华法林的认可与争议,华法林的作用机制 该药抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型VK 无法还原为有活性的还原型VK, 阻止其循环应用, 干扰其依赖性凝血因子、的羧化, 使这些凝血因子无法活化, 仅停留在前体阶段而达到抗凝目的。 心房内血流缓慢, 其血栓形成的机制类似于静脉内血栓, 故以抗凝药物治疗为主。 华法林通过抑制凝血因子的活化来抑制新血栓形成, 限制血栓的扩大和抑制血栓脱落及栓塞的发生,利于血栓的清除。,华法林的疗效肯定,华法林得到多个指南所推荐,华法林存在诸多临床使用局限性,虽然华法林的效益已被充分肯定，但即使是在发达国家，也只有约I/2，至多2/3的患者符合适应证并接受华法林治疗。我国患者使用情况如上所述，则更不理想(1.7)。,中国房颤病人服药情况,(在全国14个自然群体、29079人中进行的房颤现状的流行病学调查）,现实与指南的差异：华法林使用率很低,（北京市城八区583例非瓣膜性房颤患者日常抗栓治疗调查）,中华医学杂志 2007;87(33):2328-2331.,差距！,2010年美国心脏协会/美国卒中协会 卒中或短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南,存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物 重叠使用,长期以来人们一直在探索新的OAC,达比加群酯,抑制剂,利伐沙班,抑制剂,新的作用靶点,达比加群酯（dabigatranetexilate）,达比加群酯，是一种直接凝血酶抑制剂进入体内后被迅速转化成活性的达比加群。后者可逆性强力抑制凝血酶，口服后达峰时间为0.52h，半衰期为1217h。可以固定剂量每日2次给药而不用监测INR。,达比加群酯预防中高危AF的长期抗凝治疗随机对照研究(randomized evaluation of longterm anticoagulant therapy，RELY)在欧洲心脏病大会和新英格兰医学杂志上同步发表。,在预防卒中或颅外栓塞事件方面(主要终点)，达比加群酯110 mg组不劣于华法林组；达比加群酯150 mg组明显优于华法林组(P0.001)。 更为重要的是，两剂量组引起的出血性卒中风险基本一致，远低于华法林组。,利伐沙班新型口服抗凝药物,本品是非肽类小分子, 直接抑制a因子, 生物利用度80% , 口服快速起效, t1/2约7 11 h。利伐沙班的清除比较复杂,1/3以原形由肾脏排出, 1/3由CYP3A4依赖或非依赖的途径代谢, 产物由粪便排出, 1/3在肝内灭活经肾脏排出。,利伐沙班新型口服抗凝药物,口服、一日一次使用 无需根据年龄、性别、体重和种族等调整剂量 无需监测 不受食物影响,克服现有预防手段的种种不足,利伐沙班用于房颤患者脑卒中预防,全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与 结果于2010年11月份AHA会议上发表,ROCKET AF：中国研究中心,37个研究中心参与,参加ROCKET AF试验的城市,-利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究,全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与 房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 双模拟的III期临床试验 结果发表于新英格兰医学杂志,利伐沙班广受关注,ROCKET AF - 研究设计,* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病 或 脑卒中, TIA 或 全身性栓塞,至少需要 2或 3项*,纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者,加拿大: 750,美国: 1,932,墨西哥: 168,芬兰: 16,立陶宛: 245,丹麦: 123,匈牙利: 237,荷兰: 161,乌克兰: 1,011,保加利亚: 678,瑞典: 28,挪威: 49,罗马尼亚: 783,U.K.: 159,比利时: 96,瑞士: 7,法国: 71,西班牙: 250,德国: 530,奥地利: 32,意大利: 139,希腊: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波兰: 528,捷克: 598,巴拿马: 0,智利: 287,秘鲁: 84,哥伦比亚: 268,巴西: 483,委内瑞拉: 20,阿根廷: 569,南非: 247,俄罗斯: 1,292,中国: 496,印度: 269,韩国: 204,台湾: 159,香港: 73,泰国: 87,菲律宾: 368,马来西亚: 51,新加坡: 44,A澳大利亚: 242,新西兰: 116,ROCKET AF：37个中国研究中心,中国区主要研究者：胡大一,参加ROCKET AF试验的城市,入选患者平均CHADS2评分为3.5,必须抗凝,达到预设的非劣效性终点 利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林,华法林组,HR (95% CI): 0.79 (0.