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抗病毒药物及H7N9,11级临床药师规培学员,目 录,抗 DNA 病 毒 药,3,抗 流 感 病 毒 药,4,病 毒 概 述,病毒，病原微生物中最小的一种，核心为核酸，外壳是蛋白质，不具有细胞结构，有些病毒具有脂蛋白包膜。 人类发现的病毒有6000多种，其中使人类致病病毒有1200多种。 病毒必须依靠宿主细胞繁殖生存。 离体条件下，以无生命的生物大分 子状态存在，保持其侵染活力。,病 毒 概 述,国际病毒分类委员会，根据病毒的核酸型及大小、衣壳对称性等，将病毒分为DNA病毒、RNA病毒、反转录病毒。 DNA病毒核酸进入宿主细胞核内，类似细胞的DNA半保留复制形式。RNA病毒细胞质内复制。 RNA病毒无需校正（proof-reading）过程，故RNA病毒较DNA病毒变异率高(3*10-5) 。 反转录病毒基因组可为RNA或DNA，但病毒复制过程中均有反转录阶段。,病 毒 概 述,病 毒 概 述,病 毒 概 述,抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。 抗病毒药物品种较少，截至2011 年4月底，全世界累计批准63种抗病毒药物。,抗 病 毒 药 分 类,抗 病 毒 药 分 类,抗 病 毒 药 分 类,抗 病 毒 药 分 类,抗 病 毒 药 物 的 抗 病 毒 谱,抗 疱 疹 病 毒 药 物,阿糖腺苷（局部&静脉）： 【药理学】：作用机制尚未完全阐明；主要与抑制病毒的复制有关。 【适应症】：可用于HSV脑炎、新生儿HSV感染和带状疱疹。 【剂 量】：HSV脑炎：15mg/kg日，疗程10日； VCV：10mg/kg日，疗程5日。 【不良反应】：毒性与计量呈正比。静脉剂量超过20mg/kg时，大多会出 现消化道的不良反应。 【给药说明】：溶解度低，吸收差，不宜口服； 不可静推或快速滴注，近可缓慢静脉滴注；静滴溶液浓度 小于700mg/L，静滴时间不少于12h。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,膦甲酸钠（ 局部&静脉）： 【药理学】：为焦磷酸盐衍生物，可非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部 位，防止焦磷酸盐从三膦酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长。有体外 活性。也可非竞争性地抑制逆转录病毒。 【适应证】：主要用于免疫缺陷患者CMV视网膜炎、鼻炎及耐阿昔洛韦 的HSV性皮肤黏膜感染。 【剂 量】：初始剂量60mg/kg，q8h ，联用23周； 维持量每日90120mg/kgd（依肾功能调整剂量）。 【不良反应】：肾功能损害(肌酐清除率小于0.4ml/minkg者禁用)、骨髓抑制。 【给药说明】：用药前及用药期间应水化，静脉入量2.5L/日，适当利尿。 恒速静滴，滴速1mg/kgmin，药液浓度12mg/ml； 避免与皮肤、眼接触。,阿昔洛韦（局部&静脉&口服）： 【药理学】：为2-脱氧鸟苷的无环类似物，系化学合成的核苷酸类抗病毒药。进入被HSV感染的细胞后，在病毒编码的特异性胸苷激酶及其他酶的诱导下，转化为无环鸟苷三磷酸而与鸟苷三磷酸竞争，干扰HSV DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA的合成。由于对病毒的特殊亲和力，本药对宿主细胞毒性低。 【适应证】：适用于HSV-、HSV-感染，VZV感染。对CMV感染效果差。 【剂 量】：口服200800mg，q4hq6h； 静脉510mg/kg，q8h（日极量30mg/kg）； 肾功不全需调整剂量。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,阿昔洛韦（局部&静脉&口服）： 【不良反应】： 1) 注射部位炎症或静脉炎，皮肤瘙痒或荨麻疹、皮疹； 2) 头痛，恶心、呕吐、腹泻； 3) 蛋白尿、肾功异常，肝功异常。 【警告】：阿昔洛韦会在肾小管内结晶沉积，可引起急性肾功能衰竭。 【给药说明】： 1) 本药静脉制剂呈碱性，不宜与其它药物配伍；滴注时勿将药液漏至血管外，以免引起局部皮肤疼痛及静脉炎。静脉制剂仅供静脉滴注，不宜肌内或皮下注射。 2) 滴注宜缓慢；口服用药期间及静脉滴注后2小时应让患者补充足量的水。 3) 静滴药液浓度不超过7g/L(500mg/71ml)，否则可引起静脉炎(10g/L) 。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,伐昔洛韦（口服分散片、胶囊、颗粒）： 【药理学】：是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，口服后在敢内迅速被水解成阿昔洛韦(和缬氨酸)而发挥作用。 在治疗带状疱疹的临床试验中，伐昔洛韦可减轻与带状疱疹相关的疼痛，包括急性疼痛和疱疹后神经痛，同时也可以缩短行程新病损的时间。 【适应症】：主要用于带状疱疹（VCV引起）。 【剂量】：VCV：1000mg，tid；疗程7天。需依肾功调整剂量。 【注意事项】： 1) 确保摄入足量的水分； 2) 适合饭前空腹服； 3) 常见头痛、恶心等不良反应。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,更昔洛韦（静脉&口服）： 【药理作用】：与阿昔洛韦是同系物，其抗病毒机制与相似，但作用更强，尤其对艾滋病患者的巨细胞病毒(CMV)有强大的抑制作用。 【适应症】:主要用于免疫缺陷患者并发 视网膜炎的诱导期和维持期治疗。也用于接受器官移植的患者预防CMV感染。 【剂 量】：初始剂量5mg/kg，q12h；维持剂量5mg/kg，qd。 肾功不全需调整剂量。 【不良反应】：骨髓抑制(中性粒细胞、血小板减少)；腹泻、食欲减退、呕吐。 【警告】：严重中性粒细胞减少(0.5*109/L)或严重血小板减少(25*109/L)患者禁用。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,更昔洛韦（静脉&口服）： 【给药说明】： 1) 用药期间应定期进行全血细胞计数和血小板计数；每2周进行血清肌酐测定； 2) 有报道称，与亚胺培南-西司他丁同用时，患者可能出现无显著特点的癫痫发作，故一般二药不可同时使用； 3) 口服制剂应于进餐后服用，以增加吸收； 4) 本品不可肌内注射； 5) 溶液呈强碱性，避免与皮肤、粘膜接触，避免渗漏到血管外组织； 6) 静脉滴注单次最大剂量为6mg/kg，充分溶解后，缓慢静滴，每次至少1h； 7) 本药有骨髓抑制，易引起出血和感染，故用药期间应注意口腔卫生。 8) 用药期间如出现严重中性粒细胞减少及严重血小板减少，应暂停给药。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,伐/缬更昔洛韦（口服）： 【药理学】：是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯，口服后在小肠和肝内的酯酶迅速水解成更昔洛韦。 【剂 量】：诱导治疗900mg，q12h；维持治疗900mg，qd。 肾功不全需调整剂量。 【给药说明】： 应于进餐时或餐后服用；,抗 疱 疹 病 毒 药 物,喷昔洛韦（局部）： 【药理学】：抑制HSV的有效浓度与阿昔洛韦类似，但耐阿昔洛韦的HSV对本药仍敏感(胸苷激酶突变HSV分离菌除外)。 【适应症】：用于口唇及面部单纯疱疹、生殖器疱疹等。 【给药说明】： 1) 外用给药，耐受性良好； 2) 联合更昔洛韦或阿昔洛韦全身用药，临床疗效明显增强； 3) 外用制剂不推荐用于粘膜、眼周及眼内，以免产生刺激。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,泛昔洛韦（口服：片剂、胶囊、颗粒）： 【药理学】：是喷昔洛韦的二乙酰基-6-去氧类似物，在体内转化为喷昔洛韦。通常耐阿昔洛韦的HSV及VCV，对泛昔洛韦同样耐受。 【适应症】：用于治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹。 【剂 量】：250mg，q8h。疗程：带状疱疹7日、原发性生殖器疱疹5日。 【给药说明】： 1) 肾功能不全需调整给药剂量； 2) 常见头痛、恶心等不良反应。,抗 疱 疹 病 毒 药 物,抗疱疹病毒药物病毒谱比较,“-” 无活性；“” 可能有活性； “+” 三线治疗（临床有些活性）；“+” 二线治疗（临床活性弱）；“+” 一线治疗（临床常有效）；,疱疹病毒耐药机制：病毒胸苷激酶(TK)基因的突变，病毒DNA聚合酶的特异性改变。 95%ACV耐药株为TK缺失表型，此类耐ACV病毒可静脉注射膦甲酸钠来治疗。,西多福韦（注射用）： 【药理学】：是无环核苷磷酸衍生物，通过抑制病毒的DNA聚合酶并掺入病毒DNA，抑制病毒复制。本药在体内由细胞激酶诱导成活性形式，故不易产生耐药性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸钠的病毒株也有活性。疗效显著、持久。 【适应症】：AIDS患者的CMV视网膜炎。 【剂 量】：5mg/kg + 丙磺舒(-3h口服2g，2h、8h各1g)，静滴； 导期每周一次(治疗前两周)，维持期隔周一次。 【不良反应】：中毒性肾损害(53%)、中性粒细胞减少和外周神经病。 【给药说明】：肌酐清除率55ml/min患者不可使用本药； 单次给药前后，应静滴大量生理盐水(1L)。,抗 腺 病 毒 药 物,流 感 病 毒,流感病毒正粘病毒科RNA病毒； 流感病毒颗粒有双层类脂包膜，膜上有两种具有抗原性的糖蛋白突起；类脂膜下为基质（M）蛋白形成的球形蛋白壳，壳内有核蛋白(NP)； 根据NP抗原特异性的不同，流感病毒可被区分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。,流 感 病 毒,甲型流感依据流HA和NA的不同可相互组合形成不同的流感病毒(HXNX)。H( 1-16种亚型)促使病毒吸附在病毒上；N (1-9种亚型)与细胞释放病毒有关。 甲型流感病毒可以引起大流行，病死率高；而乙型的抗原性变异较小，只形成变种而无新型的亚型出现，故一般只是局部暴发或小流行；丙型无抗原性变异，仅以散在形式出现，主要侵犯婴幼儿。 甲型流感病毒常发生特有的抗原性变异抗原性转换。,禽流感病毒属甲型流感病毒属，除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。 禽流感病毒可分为高致病性禽流感病毒(H5和H7两种亚型)、低致病性禽流感病毒和无致病性禽流感病毒。 确认感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、H10N7，可以表现为呼吸道症状、结膜炎、甚至死亡。 H7N9禽流感病毒为新型重配病毒，既往仅在禽间发现，未发现过人的感染情况。其内部基因来自于H9N2禽流感病毒。 H7N9耐冷不耐热，耐酸不耐碱。,新 型 禽 流 感 病 毒H7N9,临床表现： 潜伏期7天； 流感样症状，如发热、咳嗽、少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适。 重症患者病情发展速，多在5-7天出现重症肺炎，体温大多持续在39以上，呼吸困难，可伴有咯血痰；可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、感染性休克，甚至多器官功能障碍，部分患者可出现纵隔气肿、胸腔积液等。,新 型 禽 流 感 病 毒H7N9,治疗原则： 对临床诊断和确诊患者应进行隔离治疗。 对症治疗。可吸氧、应用解热药、止咳祛痰药等。 抗病毒治疗。应尽早应用抗流感病毒药物。,新 型 禽 流 感 病 毒H7N9,金刚烷胺、金刚乙胺： 【药理学】：人工合成抗病毒药，阻止病毒吸附于宿主细胞，阻止病毒的脱衣壳，干扰病毒的早期复制。临床应用中本药仅对甲型流感病毒有作用。 【适应症】：1.用于原发性帕金森病，帕金森综合征及药物诱发的锥体外系反应； 2.也用于防治亚洲甲型流感病毒引起的呼吸道感染。 【不良反应】：幻觉、精神紊乱、失眠、共济失调等(老年患者更易发生)。,离 子 通 道 M2 阻 滞 剂,金刚烷胺、金刚乙胺： 【临床应用】： 金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，目前耐药毒株普遍。 20052006年全球对金刚乙胺耐药的H3N2毒株达到91%，对金刚乙胺耐药的H1N1毒株为16%。 不影响流感疫苗的免疫反应，可同时使用疫苗。与减毒甲型流感病毒疫苗合用可促使机体产生预防性抗体，应用本药预防后，即使仍被感染，其病状也较轻。 在甲型流感病毒感染的病人中，发病48小时以内给予金刚烷胺仍可发挥治疗作用。,离 子 通 道 M2 阻 滞 剂,NA 抑 制 剂,NA是协助子代毒粒从感染细胞表面释放，防止毒粒聚集，促使毒粒通过呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜扩散。 NA抑制剂与流感病毒 NA 活性点的保守残基段不同部位特异性结合，造成酶失活，缩短感染过程。 由于C型流感病毒缺少真正的NA，所以扎那米韦和磷酸奥司他韦只对A、B型病毒感染有效。,奥司他韦（口服） ： 【药理学】：为前药，口服后在肠道吸收，90%以上经肝及肠壁酯酶作用转变为活性形式羧化奥司他韦，后者可选择性抑制NA。 本药有效治疗甲型和乙型流感，但乙型流感的临床应用数据尚不多。 【适应症】：治疗成人及1岁以上儿童的甲、乙型流感； 预防成人及13岁以上青少年的甲、乙型流感。 【剂 量】：治疗75mg，bid，po；疗程5天； 预防75mg，qd，po；疗程7天。 【不良反应】：恶心、呕吐(一过性，常用药首次发生)；支气管炎、失 眠、头晕。,NA 抑 制 剂,奥司他韦（口服） ： 【给药说明】： 肌酐清除率10天)；,NA 抑 制 剂,扎那米韦(吸入剂)： 【药理学】：选择性NA抑制剂，也可抑制呼吸道粘膜下层的病毒播散。 【适应症】：用于治疗甲型或乙性流感病毒引起的流行性感冒。 【剂 量】：10mg，吸入给药，bid，疗程5日，首剂可加倍。 【不良反应】：头痛、腹泻、恶心、支气管炎、咳嗽、鼻窦炎等。 潜在肺疾者不推荐使用！,NA 抑 制 剂,帕拉米韦(静脉)： 2000年9月，帕拉米韦的分子结构和化学性质首次在药物化学杂志公布； 2009年， FDA也授予帕拉米韦紧急使用授权(EUA)，即在无需知情同意或伦理委员会审批的情况下，FDA允许尚未获批准上市的帕拉米韦注射液用于临床治疗严重流感 ，2010年6月EUA终止 ； 2011年8月，日本厚生省批准了由盐野义制药株式会社在日本销售的静脉注射帕拉米韦水合物。,NA 抑 制 剂,关于帕拉米韦的几个问题： 1、2013年4月5日帕拉米韦加速批准上市，会不会有问题？ 帕拉米韦注射液研发历时已有8年，2011年完成所有临床试验并提交了新药上市申请，2012年12月通过药审中心技术审评待批上市。目前I期II期都完成了。 2、帕拉米韦注射液在疗效上是否优于奥司他韦？ 帕拉米韦所开展的临床试验以奥司他韦为对照药，试验结果显示其疗效和不良反应与奥司他韦均无显着性差异。 奥司他韦是口服制剂，不便于重症患者使用，并且由于其上市时间相对早，目前发现出现耐药性;帕拉米韦与奥司他韦结构不同，适用于对奥司他韦耐药的患者的治疗。此外，由于帕拉米韦是注射剂，半衰期长，临床使用还具有起效快、持续时间长的特点。帕拉米韦的批准上市，对于流感重症患者、无法接受吸入或口服药品治疗的患者、对奥司他韦产生耐药的患者提供了新的治疗选择。,NA 抑 制 剂,抗病毒药物使用原则： （1）在使用抗病毒药物之前应留取呼吸道标本。 （2）抗病毒药物应尽量在发病48小时内使用。 （3）对于临床认为需要使用抗病毒药物的病例，发病超过48小时亦可使用。,重点在以下人群中使用： 人感染H7N9禽流感病例； 甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例； 甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物： A