课件：DNA损伤修复与肿瘤.pptx

DNA损伤修复与肿瘤 CONTENT DNA 损伤的 因素 DNA 损伤修 复系统 肿瘤及 其发生 DNA损 伤修复 障碍与 肿瘤 CHAPTER 01 造成DNA损 伤的因素 1.DNA分子自发性损伤 （1）碱基的异构互变 （2）碱基的脱氨基作用 （3） 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失) （4）活性氧引起的碱基修饰与链断裂 2. 物理因素引起的DNA损伤 （1）紫外线（UV）引起的DNA损伤 （2）电辐射引起的DNA损伤 3. 化学因素引起的DNA损伤 （2）烷基剂对DNA的损伤 （1）碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤 （3）嵌合剂对DNA的损伤。 CHAPTER 02 DNA损伤修复 机制 五种DNA损伤修复 光复活修复 切除修复 错配修复系统 重组修复 SOS修复 光复活修复 (Photoreactivation Repair) DNA在紫外线（UV）照射下，相邻的嘧啶碱基形成二聚体，在可见光下，细胞 内的光复活酶(photoreactivating enzyme )被激活，使胸腺二聚体解开，从而 正常复制的现象。 1 切除修复（Excission Repair） （1）切除修复 又称核苷酸的外 切修复，是指DNA分子 受损伤的部分在DNA内 切酶、DNA聚合酶、 DNA外切酶、DNA连接 酶等共同作用下被切 除，并以一条完整的 链为模板合成切除的 部分，使DNA恢复正常 结构的过程。 2 UvaA识别损伤部位，与 UvaB结合 UvaA释放， UvaC结合 UvaC在损失部位的两侧切 割DNA UvaD解开DNA双链，使损 伤部位DNA单链脱离 （2）DNA核苷酶修复及AP核酸酶修复途径 DNA外切酶切除损伤 部位的DNA单链 DNA连接酶补平缺口 DNA聚合酶合成新的 DNA片段 AP核酸内切酶 切开DNA链 错配修复 (Mismatch Repair，MMR MMR是在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式； 主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。 修复的过程：识别出正确的链，切除掉不正确的部分，然后通过DNA聚合酶III 和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA 区分母链和子链，只切除子链上错误的核苷酸，而不会切除母链上本来就正常的核苷 酸。 具有一定的方向性。 3 重组修复 (Recombinational Repair) 是一种复制后修复，这个过程必须依赖重组后的过程，原DNA损伤 可能永远存在于子代细胞并遗传下去，也可能被其他机制修复。 在没有互补链可以利用的情况下， eg:DNA复制过程时两条链已经分开后发生DNA损伤，采用重组修 复。 4 1.受损伤的DNA链复制时，产生的子 代DNA在损伤的对应部位出现缺口。 2.另一条母链DNA与有缺口的子链 DNA进行重组交换，将母链DNA上相 应的片段填补子链缺口处，而母链 DNA出现缺口 3.以另一条子链DNA为模板，经DNA 聚合酶催化合成一新DNA片段填补母 链DNA的缺口，最后由DNA连接酶连 接，完成修补。 SOS修复（SOS Repair） 5 CHAPTER 03 肿瘤及其发 生机制 肿瘤 是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生 长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病 ，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常 基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形 成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的 发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突 变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。 肿瘤的发生机制 人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致 癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。癌变分子机制主 要包括： 癌基因（oncogene）激活、过度表达； 抑癌基因突变、丢失； 微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI），出现核苷酸异常的串联重复 （16个碱基重复序列）分布于基因组； 修复相关基因功能丧失，如错配修复基因突变，该组修复DNA损伤的基因一旦发生突 变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加； 凋亡机制障碍； 端粒酶（telomerase）过度表达；信号转导调控紊乱； 浸润转移相关分子机制等。目前，已知的癌基因较多，抑癌基因也有十余个，错配 修复基因则主要有6个（hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLHl、hPMSl和hPMS2）。 肿瘤发生的分子生物学基础 （l）癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激 活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。 原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子 受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（ EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和 细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。 2）原癌基因的激活 原癌基因的激活有两种方式：发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋 白。b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。 （2）肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性 转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。 常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病1基因（NFl）， 结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT1）等。Rb基因的纯合性缺失见于 所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于 染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此 Rb基因是隐性癌基因。 P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50的肿瘤有P53基因的突 变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。 （3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因 调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如 bcl2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害 不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗 传性非息肉性结肠癌综合征。 CHAPTER 04 DNA损伤修复 障碍与肿瘤 肿瘤发生是DNA损伤对机体的远后效应之一 众多研究表明， DNA损伤 DDNA修复异常 基因突变 肿瘤发生 是贯穿肿瘤发生过程的重要环节 DNA损伤可导致原癌基因的激活，也可导致肿瘤抑制基因的失活。原癌基因 与肿瘤抑制基因的表达或活性失衡是细胞恶变的重要机制。 举例：着色性干皮病（Xeroderma Pigmentosis，XP） 一种罕见的由DNA修复基因缺陷 所致的常染色体隐性遗传性病。 临床表现：对光极度敏感、神经系 统异常、早发肿瘤。 患病机制：患者的皮肤细胞内DNA 切除修复酶系统存在缺陷， 不能对UV诱发的大量DNA损伤进行有 效的修复，特别是人的抑 癌基因p53发生突变就会促进癌症的发 生。 举例：遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC） 是常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因 (mismatch repair gene,简称MMR)的突变引 起。林奇综合征阳性者患大肠癌、胃癌、子宫 内膜癌等多种肿瘤的风险增高，其中患大肠癌 的风险高达