诊疗规范ppt课件

淋巴瘤规范诊疗,杭州市第一人民医院 钱申贤,1,全国淋巴瘤流行病学调查结果,1、2008年5月2011年1月 2、全国共86家医 3、收集淋巴瘤病理资料34173例,2,NHL-B亚型分类数量比例图,3,标本部位统计,4,综合医院淋巴瘤检出科室统计,5,如何认识规范化诊断与治疗？,为什么要规范化？ 循证医学的要求 现实医疗环境的要求 一线治疗的要求 指南的特点？ 发展性 阶段性 地域性,6,如何学习规范化诊断与治疗？,规范化诊断是基础 病理诊断 临床分期 预后因子 危险因素 分层治疗是途经 如何分层？ 如何选择？ 一线与二线 全身与局部,7,病理诊断要点,初次诊断推荐切除或部分切取活检 有足够的组织满足病理诊断的需要 初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，可用于 确定是否复发 鉴别转移癌 提供新鲜组织行流式细胞学和FISH检测 推荐进行多点粗针活检,NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.,8,规范化诊断的依据,WHO分类及特点 每一类型为独立疾病 发病机制，临床特征，发病形式不同 具有不同的肿瘤细胞起源 病理诊断要点 免疫表型/流式细胞术/分子及细胞遗传学检查FISH/PCR/Lymphochip,合理的取材 高质量的切片 有经验具有批评眼光的病理学家 充满合作愿望不轻信的临床医师,-Lenner,9,High Grade B-Cell NHL,全面的、整合的血液病理检测服务,M 形态,C 遗传,M 分子,金域检验 全面整合检测信息 GPS 综合诊断报告 结合临床专家意见,最终诊断,开始治疗,血液科医生,标本收集,病理咨询,GPS报告,I 免疫,GPS,Genetic Pathology Solution,遗传病理学解决方案 G= Genetic(Cytogenetic /Molecular) P= Pathology (Morphology/Immunophenotype) S=Solution (Personalized Diagnostics),血液淋巴造血肿瘤个性化诊断服务流程,恶性淋巴瘤是异质性的,ILSG:总体生存率 诊断组,对数秩检验p0.001,年,12,WHO/REAL 淋巴瘤分类,Kiel分类法 Working Formulation分类法* REAL分类法*,低度淋巴瘤,淋巴细胞性 淋巴浆细胞样,中心细胞性/中心母细胞性（滤泡性 / 小）,小淋巴细胞性（A）,边缘区滤泡性小裂细胞性(B) 滤泡性混合型（C）,淋巴细胞性 淋巴浆细胞样,滤泡中心 / 滤泡性 （小淋巴瘤和混合型淋巴瘤）,中度淋巴瘤,中心细胞性/中心母细胞性（滤泡性 / 大）,中心细胞性 中心细胞性/中心母细胞性（弥漫）,滤泡性大淋巴瘤（D）,弥漫小裂细胞性（E） 弥漫混合型（F）,滤泡中心，大,套细胞 滤泡中心 / 弥漫（小） 弥漫大细胞型（G）,高度淋巴瘤,免疫母细胞性 中心母细胞性 淋巴母细胞性,免疫母细胞性，大细胞（H） 淋巴母细胞性，曲核细胞性和非曲核细胞性（I） 淋巴母细胞性，非裂细胞性小淋巴瘤（J）,弥漫大B细胞 B前体大B细胞 淋巴瘤/白血病,*Working Formulation 分类法：国际工作分类法 * REAL分类法： REAL校订版欧美淋巴瘤分类法,非霍奇金氏淋巴瘤-分类,13,B细胞肿瘤WHO分类,慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴 细胞性淋巴瘤 B-幼淋巴细胞性白血病 脾B细胞边缘区淋巴瘤 毛细胞性白血病 脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类 淋巴浆细胞性淋巴瘤 重链病 浆细胞骨髓瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 骨外浆细胞瘤,MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类，介于DLBCL 和BL之间中间特点 B细胞淋巴瘤，不能分类，介于DLBCL 和BL之间中间特点,前体B细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,成熟B细胞肿瘤,14,弥漫大B细胞淋巴瘤 （DLBCL）,15,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,最常见的成人NHL，占所有NHL的3040% 发病率无明显地域差异 中位发病年龄5060岁 结外器官受侵占40% 病程为侵袭性，约50可治愈,16,弥漫大细胞淋巴瘤 (WHO分类),形态学不同,免疫母细胞型,富于T细胞型,浆母细胞型,纵隔淋巴瘤,血管内淋巴瘤,原发渗出性 淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤亚型,中心母细胞型,间变细胞型,弥漫大B细胞淋巴瘤,17,DLBCL的异质性和复杂性,*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，Arlie House, Virginia 。 2007年3月,18,介于Burkitt和DLBCL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年病例很以区分Burkitt或DLBCL 暂时的类型而不是独立的疾病 形态学处于二者之间的中间状态 Ki-6795%, CD10+,Bcl-6+，Bcl-2- Myc易位 中大细胞混合，核增殖指数高 WHO.V3中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤” 不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL,WHO2008.V4,19,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,指纵隔大B和结节硬化型HL 二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤 具有相似的免疫表型和遗传学特征 B细胞表面抗原丢失 细胞因子JAK-STAT通路活化 表达CD30和TRAF1 NFB活化 Tyrosin通路异常活化 这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,WHO2008.V4,20,Primary mediastinal large B-cell lymphoma,患者，女，21岁，患者因“咳嗽3周，发现颈部包块1周”于4-30入院。既往体健。 入院体检：生命体征平稳，神清，精神可，全身皮肤无瘀点瘀斑，颈部肿胀，左颈部可及一33cm大小的包块，固定，局部无疼痛，余无殊。 辅助检查： 血常规：白细胞6.7*109/L，中性粒细胞65.5%，血红蛋白135g/L，血小板387*109/L， 生化：乳酸脱氢酶：788单位/L，甲状腺功能：正常。,病例1,颈部B超：1.甲状腺后方肿块（纵膈来源，气管被包绕受压）2.双侧颈部多发不均质团块（颈部肌层结构破坏）3.心包积液。 浅表淋巴结B超：左侧大者约2.0*1.8*1.5cm，右侧大者约2.6*1.3*0.8cm，双侧腋下、腹股沟区未见明显肿大淋巴结。 上腹部B超：肝脾正常。 骨穿以及骨髓活检未见异常。,入院完善检查,纵隔CT,患者于5-4行右侧颈部淋巴结活检,病理,病理： 符合弥漫大B细胞淋巴瘤（激活细胞型） 。 免疫组化结果: CK- MPO- Syn- PLAP- CD20+ CD79+ CD3- CD45Ro- CD30- ALK- TdT- CD5- CD10- Bcl-6- Mum-1部分+ Ki-67:80-90%+；,Primary mediastinal large B-cell lymphoma,患者于5-13日RCHOP化疗，具体为美罗华 0.6 d0 + 表柔比星 80mg d1 +地塞米松 10mg d1-d5 + 异环磷酰胺 2.0g d1-3长春地辛 4mg d1 ，化疗后肿块及淋巴结缩小不明显，仍有压迫症状。 患者于6-6日行万珂+ RCHOP化疗。近日复查淋巴结较前变化不大。,Intravascular large B-cell lymphoma,CD20,Diffuse large B-cell lymphoma,Primary large B-cell lymphoma of bone 4-5% of all extranodal B-cell lymphomas Occurs in all ages and generally occurs in long bones but may seen in pelvis and spine Presents as pain, mass effects or fractures CD19+, CD20+ with commonly BCL-6 and CD10 BCL-2 is generally not rearranged Usually with favorable prognosis,患者，女，46岁，因“左胫骨下段酸痛3月，加重1月”于09年12月31日收入院。 神清，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及，心肺听诊无殊，腹平软，无压痛。左胫骨下段内侧可见皮肤红肿，压痛，皮温稍高，未见浅静脉扩张，左踝关节活动可，未见感觉障碍。 辅助检查： 生化： a-羟丁酸脱氢酶 351U/L,乳酸脱氢酶 498U/L； 血常规： 白细胞 5.7*109/L,血红蛋白 105g/L,血小板 134*109/L； 血 2-微球蛋白 2635g/L；,病例2,入院完善检查：,浅表淋巴结B超：双侧腋下均可见数枚低回声结节，较大者位于右侧，约1.7*0.8cm， 双侧腹股沟区均可见数枚低回声结节分布，较大者位于右侧，约1.4*0.7cm，双侧颈部未见明显肿大淋巴结 。 上腹部B超：脾脏厚4、7cm 骨穿及骨髓活检未见异常。 左侧踝关节CT：提示左侧胫骨及腓骨下段，距骨及骰骨多发骨质吸收破坏伴周围软组织肿胀 。（后查右侧发现同样有病变）,右侧踝关节磁共振,于1月5日行左踝肿块活检,病理： “左胫骨下端、踝部胫后骨及软组织”：弥漫性大B细胞淋巴瘤（活化细胞型） 免疫组化结果: CD20+ CD79+ CD3- CD45Ro- CyclinD1- CD5- CD15- CD68组织细胞+ MPO- Ki67:90-100%+， Bcl-6部分+ CD10少许+ Mum-1+ Bcl-2+,患者第一次予以RCHOP方案，在静滴美罗华时出现过敏性休克，遂停用。 随后予以4次ECOPH方案，效果不佳，肿块无明显改变 末次予以Hyper-CVAD，化疗后出现严重感染，肿块缩小不明显。,Diffuse large B-cell lymphoma,Diffuse large B-cell lymphoma of the CNS Occurs primarily in CNS with intercerebral and intraocular areas Diagnosis can be complicated by steroid use Tumor cells grow in cuffs around vessels in an angiocentric pattern B-cell phenotype with frequency of MUM-1 Prognosis is poor,Diffuse large B-cell lymphoma,Primary cutaneous large B-cell lymphoma, leg type Aggressive cutaneous large B-cell lymphoma usually occurs in the leg (72%) - Occurs at advanced age (76 years) - Strong BCL-2 positive (no BCL-2 rearrangement); MUM-1 positive and FOXP1 positive,Diffuse large B-cell lymphoma,Diffuse large B-cell lymphoma specified by histology or phenotype/genotype: T-cell, histiocyte-rich B-cell lymphoma ALK+ large B-cell lymphoma De novo CD5+ large B-cell lymphoma,Diffuse large B-cell lymphoma,T-cell, histiocyte-rich B-cell lymphoma With abundant T-cell and histiocytic-host inflammatory reaction, 10% large B-lymphoma cells Relatively younger population (46 year) with higher incidence of B symptoms and later stage of presentation Gene expression shows “host response” profile Aggressive clinical course,Clinical History,The patient is a 35 year-old male with non-known history of HIV infection, presented with a left sinonasal mass. A biopsy was performed at a referring hospital and a diagnosis of “poorly differentiated neuroendocrine carcinoma” was made by an expert in head and neck pathology. The biopsy was sent to City of Hope National Medical Center for consultation.,DLBCL 的诊断进步,Lymphochip：ABC，GCB 或III型 免疫组化：CD10, BCL6和 MUM1 GCB 5Y-OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.001 40-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良 Bcl-6是DLBCL较好的预后因子 P53、Ki-67 有一定的预后意义,2006 ASCO No:7514 N. Mounier Feugier et al, J Clin Oncol 2005,43,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年OS 年龄60 (%),5年OS 年龄60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,44,预后欠佳,IPI=1 或伴大包块,13%,DLBCL患者的分层治疗,年轻 (60 岁),老年（60岁）,45,IPI = 0,6 x R-CHOP,低风险,8 R + 68 CHOP 21/14,高风险,试验性密集治疗 (临床试验),8 R + 68 CHOP 21/14,60 岁,60 岁,60 岁,R-CHOP 或姑息,80岁 伴并发疾病,DLBCL 一线治疗路径,46,R-化疗,65 岁,CR/PR,SD/PD,65 岁,试验性治疗,姑息治疗,不适合,难治和首次复发者治疗路径,47,ESMO指南,治疗 应根据年龄、aaIPI和剂量强化方案的可行性来制定治疗方案,48,年轻低危和低中危患者：对于CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者:目前的标准治疗方案为6-8疗程周期为21天的CHOP化疗方案（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）联合6-8疗程美罗华。,弥漫大B细胞淋巴瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南,49,年轻高危和中高危患者：目前尚无足够有效的标准治疗方案。因此,尤其应对此类患者人群进行相关临床试验。目前最常用的方案为6-8疗程周期为21天的CHOP化疗联合8疗程美罗华治疗。,弥漫大B细胞淋巴瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南,50,弥漫大B细胞淋巴瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南,60-80岁的患者：目前的标准治疗方案为8疗程CHOP方案化疗联合8疗程（21天为1疗程，每个疗程用药1次）的美罗华治疗。如果R-CHOP疗程为14天，那么6疗程的CHOP联合8疗程的美罗华就足够了。,51,对于80岁以上的患者：R-CHOP常用于行为状态良好的患者。少量研究显示美罗华联合小剂量化疗可在部分老年患者中诱导疾病缓解和延长生存期。,弥漫大B细胞淋巴瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南,52,Low risk: 4-6 cycles CHOP + 6x Rituximab Intermediate: 6 cycles CHOP 14-21 + 8x Rituxmab High: 8 cycles CHOP 14-21 + 8x Rituxmab,ESMO推荐治疗方案,53,RCHOP 一线治疗DLBCL证据,GELA, Mint，ECOG/CALGB, HOVON, RICOVER 60 R-CHOP-21 是具有1类证据的推荐方案 R-CHOP-14 是3类证据的推荐方案 无不良预后因素 I 期患者, 可选择3周期RCHOP-21 +放疗 肿瘤直径大于 5-10 cm可放疗 IPI预后指数更适合于低危和中高危患者,54,2010ASH会议报道：Gela 试验,严重不良事件: 42% vs 15% 红细胞输注 51% vs 7% 血小板输注 13% vs 1% 发生发热性中性粒细胞减少 39% vs 9%,结论: 8x美罗华 + CHOP非常有效,安全性,疗效,8x美罗华 + ACVBP vs. 8x美罗华 + CHOP,完全缓解率: 82.7% vs. 80.3% p=0.56 3-年 EFS: 80.9% vs. 66.7% p=0.0035 HR 0.559 3-年 PFS: 86.8% vs. 73.4% p=0.0015 HR 0.482 3 年 OS: 92.2% vs. 83.8% p=0.0071 HR 0.439,研究 LNH03-2B (aalPl 1),55,2010ASH会议报道：Mint 试验,6-年 EFS: 74.0% vs 55.7% p0.0001 6-年 PFS: 79.9% vs 63.8% p0.0001 6-年 OS: 89.8% vs 80.0% p0.0001,两组能够区分: IPI =0 预后良好 IPI1+/-巨块 预后欠佳,疗效,Mint试验- 6年随访 (aaIPI 0及1+/-巨块),56,小结,DLBCL是一种可治愈的淋巴瘤 临床疗效: R-CHOP CR 率 70% 50% 左右病人可能根治 我们注意到的治疗中还存在的问题： 还有很多DLBCL淋巴瘤患者未能到血液科或肿瘤科得到规范治疗 患者不能及时入院治疗， R-CHOP21治疗周期经常被拖长到21天以上 治疗疗程数对于疗效有显著差异，但部分患者未能完成8R+6CHOP方案的足够疗程的治疗,57,FL基本特点,常见类型 22-35% 有地域差异 中位年龄60岁 淋巴结发病为主 I - II期30% BM 受侵 40-70% 常见I级，II级和IIIa级，现假定为单一临床类型 较少见IIIb级（中心母细胞成片），为DLBCL的变异型 2/3患者有 t(14,18)，即BCL-2过表达 自然病程710 年 可发生组织类型转变,FL的亚型与变异型,儿童FL 原发肠道FL 原发皮肤FL 原位（滤泡内）FL WHO分类中称为“滤泡内肿瘤形成”，为FL的早期事件 约一半患者存在局限部位的FL证据 但其中50%的患者不进展为典型的FL 难在将真正原位FL与被FL累及的淋巴结区分,WHO 2008，V4,Montoto, S et al. 2007, J Clin Oncol 25:2426-2433.,FL的组织学转化,10年内40%患者以每年3%的速度向DLBCL转化 LDH升高 病灶不成比例增大 新的结外病灶和B症状 PET提示病灶摄取比基线水平增加,FL的临床预后因子与治疗指征,GELF高瘤负荷标准 受累区3 瘤块直径5cm B症状 脾大 胸腹腔积液 白细胞和/或血小板低 骨髓受侵,FLIPI 年龄 60岁 Ann Arbor 分期 IIIIV期 血红蛋白水平 1.5N 受累淋巴结区数 5,NCCN 治疗指征 入选临床试验 患者希望治疗 3-6个月持续PD 高瘤负荷,美罗华联合化疗一线治疗有生存获益,1. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:45794586. 2. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106:37253732. 3. Buske C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 2599. 4. Herold M, et al. J Clin Oncol 2007; 25:19861992. 5. Herold M, et al. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 4):Abstract 329. 6. Salles G, et al. Blood 2008; 112:48244831.,能否提高总生存? 缓解时间随复发次数的增加变短,Tan & Horning. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 863882,美国FL一线治疗现状,是否有必要给予维持治疗？,1.Hainsworth JD, et al. JCO 2002; 20:42614267. 2. Ghielmini M, et al. Blood 2004; 103:44164423. 3. Hainsworth JD, et al. JCO 2005; 23:10881095. 4. Hochster HS, et al. JCO 2009; 27:16071614. 5. van Oers MHJ, et al. JCO 2010; 28:28532858. 6. Forstpointner, et al. Blood 2006;108:40034008. M. E. Ghielmini 2009 ASCO J Clin Oncol 27 van Oers M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836,提高CRR和PFS 延长至下次治疗时间 延长总生存,维持治疗可延长复发FL的PFS,维持组中位PFS 3.7年,观察组中位PFS 1.3年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,HR, 0.55 p 0.0001,years,0,20,40,60,80,100,PFS 增加 2.4 years,PFS (%),van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,风险患者数,维持 74.3%,观察 64.7%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,HR = 0.70 p = 0.07,5 years,100 80 60 40 20 0,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,维持治疗可延长复发FL的OS,years,EORTC 20981结果与结论,6年PFS在所有患者或亚组中 (CHOP后, R-CHOP后, CR和PR后)呈现持续优越性 RCHOP诱导后R维持治疗延长PFS （44月VS16月）和5Y-OS（74% VS65%） 维持组3-4级中性粒细胞减少11.5% 感染率9.7% 观察组 6.0% 2.4% p = 0.01 只有4例因感染退组无治疗相关死亡 接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发患者 经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者,van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print.,Chemo,8 x R,R-维持,Chemo,美罗华诱导和维持治疗提供了治愈可能,PFS: 56 yrs,2.8 yrs,56 yrs,5 yrs,79 yrs?,?,PFS: 3 yrs, 2 yrs,Chemo,Chemo,8 x R,Chemo,R-维持,8 x R,R-维持,Chemo,初治,复发,Improving patient survival in FL,Before MabThera,MabThera maintenance?,MabThera plus chemo,Cumulative % surviving,Time (years),0,4,8,12,16,20,24,0,20,40,60,80,100,Note: Conceptual illustration,Next steps?,CLL/SLL特点与治疗选择,同一疾病不同的发病形式及阶段 Rai分期0-IV 和Binet分期ABC /期SLL按同期FL治疗原则 /IV期SLL按CLL治疗原则 CLL 0-II期视治疗指征决定 CLL III-IV期即予一线治疗,临床治疗指征 适合临床试验 血细胞减少 血小板计数进行性下降 反复感染 出现症状 器官功能受损 高瘤负荷 疾病进展 患者意愿 组织学转化 年龄70岁,单克隆B淋巴细胞增多症,2008WHO新分类提出MBL CD5+单克隆B细胞可见于CLL的亲属及3%40岁的健康人群 循环血单克隆B淋巴细胞 4000/l 5000/ 淋巴结1.5cm 无贫血和血小板减少 62-80岁的人群中约5%表现为正常白细胞数 6-7年后每年约1%的患者可能进展为需要治疗的CLL 倾向于预后良好的分子改变(del 13q；IgVH突变） 目前无明确指标能鉴别MBL和CLL 或判断哪些可发展为CLL,Rawstrom et al, NEJM 2008;359:575-583,CLL/SLL的治疗变化,年龄70岁或年龄 70岁但无合并症者可化疗 无del17pCLL 年龄 70岁患者CVP+/-R 缓解3年的复发难治患者推荐重复一线治疗方案 del17p细胞 20%的CLL 一线治疗新增苯达莫斯汀单药 复发难治新增ofatumumab单药和苯达莫斯汀单药 复发难治且缓解期 2年的70岁患者 新增HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 新增ofatumumab单药 新增苯达莫斯汀+/-利妥昔单抗,边缘带及粘膜相关淋巴瘤,三种亚型： MALT SMZL NMZL 与慢性感染和自身免疫性疾病有关 胃肠道多见，其次为眼、皮肤、肺、唾液腺和甲状腺 8590%胃MALT淋巴瘤与HP幽门感染有关 出现T(11;18)、BCL10+