抗疟疾青蒿素课件

疟疾克星,青蒿素,有人曾用一个形象的比喻来形容青蒿素与中医的关联：“一大群科学家，走进一间老祖宗留下的房子，翻箱倒柜试图寻找到他们想要的东西，最后在屋后的垃圾堆里发现了宝贝，后来还有证据表明，这个宝贝不是屋主的，是一个房客偶然留下的，并被屋主丢弃了的。“在寻找青蒿素的过程中，与其说中医参与了，不如说中医实际上只是一个研究对象而已。,青 蒿 素,青蒿素的基本概述 青蒿素的历史 青蒿素的来源 青蒿素的提取工艺 青蒿素的合成方法 青蒿素的生理学特性 青蒿素的用途 青蒿素的药理研究 青蒿素的国际市场,基本概述,青蒿素(Artemisinin) 为无色针状的结晶， 化学分子式为C15H22O5 ,分子量282.3,溶点 156158。=+66.3(氯仿)，高分辨质谱(m/e288.1472)及元素分析(C66.72 H7.26) 显示其分子式为C15H22O5。根据化学反应，光谱数据和X-射线单晶衍射方法，证明其是一种 具有过氧基的新型倍半萜 内酯, 分子结构式如图:,药动学 青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.51小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。本品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。,历 史,中国于1969年开始抗疟药研究。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。 1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。 1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。 1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国青蒿素的化学研究的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。 1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。 2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,青蒿素的来源,青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到；或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到。目前除青蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。据国家有关部门调查，在全球范围内，目前只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地，其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证，享有“世界青蒿之乡”的美誉，全球有80%的原料青蒿产至酉阳。对这种独有的药物资源，国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。,青蒿素的提取工艺,从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。 挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料加水蒸馏冷却油水分离精油； 非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥破碎浸泡、萃取(反复进行)浓缩提取液粗品精制,青蒿素的合成方法,生物合成 青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP4,11-二烯倍半萜青蒿酸二氢青蒿酸二氧青蒿酸过氧化物青蒿素。目前在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。,以R-(+)-香草醛为原料 运用Diels-Alder反应合成 经乙烯硅烷中间体合成,青蒿素的化学合成,青蒿的生理学特性,药用部位： 主要是青蒿干燥的地上部分。 药用价值： 清热解暑，除蒸，截疟。用于暑邪发热，阴虚发热，夜热早凉，骨蒸劳热，疟疾寒热，湿热黄疸。是一种廉价的抗疟疾药。 药用成分： 其药用成分主要是青蒿素，以及青蒿甲、乙、丙、丁、戊素，青蒿酸、蒿酸甲酯、青蒿醇，并含挥发油，油中主为蒿酮（artemisia ketone）、异青蒿酮、枯敬醛（cuminal）、1，8-桉油精、丁香烯等。,青蒿素的用途,A抗疟：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟、人疟均有显著抗疟作用。,2、青蒿素的药用价值 青蒿素是含有过氧基 团的倍半萜内酯，对脑型及抗氯喹恶性疟疾有特殊疗效。以及用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮我国及世界各国科学家在青蒿素化 学结构的基础上开发出一系列衍生物，其药效大大提高。,B抗病原微生物：本品煎剂对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强抑制作用，,C解热：注射液对实验性家兔发热有退热作用。,D抗白血病：青蒿酸衍生物对白血病P388细胞 有明显抑制活性，青蒿衍生物亦有此作用。,青蒿素的药理研究,A.抗疟研究： 早在数千年前，中国人民已经知道了用艾草治疗疟疾。现代药理研究证实，青蒿素之所以能治疗疟疾，其作用机制是通过它与疟原虫中的高铁成分结合后，发生化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由基”，从而使单细胞疟原虫死亡。,疟原虫,世界卫生组织和联合国儿童基金会近日联合发布首份有关全球疟疾现状和防治进展的报告指出，尽管全球近年来 享受疟疾防治服务的人数不断增 加，但疟疾每年仍造成全球上百 万人死亡，死亡者主要集中在 非洲国家。 统计显示， 非洲现在每年有100万名5岁以下的 儿童死于疟疾，相当于每半分钟就有一 名非洲儿童被疟疾夺去生命，这比任何 其 他疾病造成的非洲儿童死亡人数都 要多。得了疟疾而幸存下来的儿童往往会大脑受损或是瘫痪，给家庭带来沉重的经济负担。 如图示疟疾在非洲的主要分布区。由此可见抗疟任重而道远啊！,B.抗癌研究： 但青蒿素的作用远远不仅于此，正如上面提到的青蒿素是通过与疟原虫中的高铁成分结合后，发生化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由基”，从而使单细胞疟原虫死亡。 那么上述过程能不能用于治疗癌症呢？因为癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出多。这个概念的突破点在于通过泵的作用极大限度提高癌细胞的铁浓度，然后引入青蒿素，有选择性地杀死癌细胞。我国科研工作者，曾经以白血病细胞为对象的研究中发现：白血病细胞在8个小时内就被消灭。实验结果显示：青蒿素能使白血病细胞内的钙离子水平升高，导致白血病细胞的变性和坏死。这项研究为青蒿素抗白血病的新用途，提供了十分重要的实验证据。,青蒿素的国际市场,09年上半年，青蒿产业发生了两件大事：一是基于上世纪60年代“523”协作组研究成果，中国周义清研发团队始于1980年代开发的青蒿素类复方抗疟药复方蒿甲醚获得欧洲委员会和欧洲专利局颁发的2009年欧洲年度发明人奖，这是中国药品获得的首个国际奖项；二是复方蒿甲醚在美国注册成功，成为首个通过美国食品药品管理局(FDA)注册的中国原创药。,据了解，最近几年，我国青蒿素产业一直试图打进国际市场，但这个国际市场并非一般所指的出口销售，而是通过WHO预认证，产品进入WHO的推荐用药目录，分享国际基金采购大单。但到目