解热镇痛抗炎药ppt课件

第20章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 重庆医科大学药理学教研室 况舸 【定义】 具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿 作用的药物。 非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）。 【炎症调控因素】 1.急性炎症 2.慢性炎症 【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase, COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。 【COX同工酶】 结构型（COX-1），诱导型（COX-2） 【解热镇痛药的共性】 1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响 发热机制： 病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（ pyrogen:IL1、TNF）体温调节中枢（下丘脑）合 成、释放PG调定点提高至37以上产热、散 热体温。 解热机制： 解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出 汗) 体温恢复正常。 2.2.镇痛作用镇痛作用 特点特点 l 主要对炎症性疼痛有效,中等强度; l l 无成瘾性与呼吸抑制；无成瘾性与呼吸抑制； l l 作用部位在外周作用部位在外周, ,抑制抑制PGPG合成产生作用。合成产生作用。 镇痛机制：镇痛机制：抑制抑制PGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。 炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓释放致痛物质（缓 激肽、组胺、激肽、组胺、5 5HTHT、PGPG）痛觉感受器痛觉感受器 疼痛疼痛 ； PGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛- -神经调质作用；神经调质作用； 3.抗炎作用 炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 PG: 本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制: 1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。 【分类】 水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸 第一节 非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类（salicylates）阿司匹林 1827，柳树皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin） 【药动学】 po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血 中原形药极少；血浆蛋白结合率高；肝脏代谢，肾 排；消除动力学模式：1级动力学（t1/2 23h ）和 零级动力学（t1/2 12h ）；碱化尿液排泄加快。 【药效学】 与使用剂量有关。COX-1抑制作用强。 1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头 痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。 APC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎 用。 2.抗风湿 3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节 炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无 助）；类风湿也可用。 3.影响血栓形成 小剂量（75-300mg/天）。 原理： 血小板中：COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2，促进血 小板聚集；血小板生命期8-11天，无合成新COX-1能力 。 血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制 血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。 用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人 。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。 4.其他 川崎病、预防结肠癌的发生（减少50%左右 ）、老痴等 【不良反应】 1.胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐（直接刺 激、刺激CTZ ）、胃溃疡复发及出血、穿孔（ PG生 成减少、 ）。禁忌症？ 2.过敏反应：皮肤过敏反应， 阿司匹林哮喘 3.水杨酸反应：剂量剂量5g/d5g/d，出现头痛、眩晕、恶心，出现头痛、眩晕、恶心 、呕吐、耳鸣、视听力、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平，甚至过度呼吸、酸碱平 衡失调、精神错乱等中毒表现。衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。急救：碳酸氢钠静脉滴注。 4.凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。 严重肝损害、低凝血酶原血症及严重肝损害、低凝血酶原血症及VitKVitK 缺乏者禁用。缺乏者禁用。 5 5.Reye综合征 肝衰竭合并脑病，儿童感染病毒性疾病 时慎用！ 【药物相互作用】 香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。 二、苯胺类 非那西丁（phenacetin）， 对乙酰氨基酚（acetaminophen） 非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚（药理活性）和 对氨基苯乙醚，后者可致高铁血红蛋白血症以及溶血 。 特点： 1）解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。 2）肝肾损害、胃肠道不良反应轻。 应用：解热镇痛。以阿司匹林不适者优。 COX-3(-)? 三、吡唑酮类（Pyrazolons） 保太松（phenylbutazone）和羟布宗（羟基保太松 oxyphenbutazone） 【特点】 .消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的 发热有效； .不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过 敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等） 。用药时间不宜过长。 【应用】 次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱 炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。 四、吲哚乙酸和茚乙酸类 吲哚美辛（消炎痛 indomethacin）1963年使用 【特点】非选择性COX抑制剂， 1.为最强的为最强的PGPG合成酶抑制药之一合成酶抑制药之一 2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和 抗风湿；癌性发热；癌性发热；痛经治疗；动脉导管早闭。 3.不良反应多而重（50%），20%人需停药。包括：胃 肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂 量依赖性 4.4.仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 舒林酸（sulindac） 【特点】 1）前体药物，胃肠道不良反应轻。 2）作用类似吲哚美辛，但弱；T1/2长。 3）肾毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。 近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。 五、丙酸类（propionic acid derivatives） 布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬 （ketoprofen），等。非选择性COX抑制剂 【特点】 1.消炎抗风湿和解热镇痛均好； 2. 易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿 性关节炎。 3.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害）；适合于长期使用。 灭酸类（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸） 非选择性COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括 CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。 吡罗昔康（piroxicam）和美洛昔康（meloxicam） 相对COX-2选择性抑制剂。 第二节 选择性环氧酶-2抑制剂 适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。 美落昔康（meloxicam）塞来昔布（celecoxib， 1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒 利（nimesulide） n选择性抑制COX-2，具有强大的抗炎作用。 AD？ 肿瘤？ n对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影 响小。 n心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞 血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓 形成等。 本章小结 目的要求： 1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司 匹林的药理作用、临床应用和不良反应。 熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布 洛芬的作用特点。 了解选择性COX-2抑制剂。 问题 1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良 作用? 2.比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响有何不同？ 3. 解热镇痛药与吗啡在镇痛作用方面比较有何不同 ？ 膜磷脂 花生四烯酸 中间体 皮质激素 LT 生理刺激 炎性刺激 NSAIDs PLA2 COX-1 COX-2 LOX PGE2PGI2 TXA2 炎症介质 表1. 与急性炎症有关的调质（ mediators）及其作用 调质血管扩张作用血管通透性 趋化作用疼痛 组织胺 + - - 5-HT +/- - - 缓激肽 + - + 前列腺素 + + + 白三烯 - + - 表2. 与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用 调质来源原发效应 白介素1,2 和3巨嗜细胞和T 淋巴细胞激活淋巴细胞，产生前列腺素 GM-CSFT 淋巴细胞, 内皮细胞,成纤 维细胞 激活巨嗜细胞和粒细胞 TNF-巨嗜细胞产生前列腺素 干扰素巨嗜细胞, 内皮细胞, T 淋 巴细胞 多种效应 PDGF巨嗜细胞,内皮细胞,成纤维 细胞, 血小板 成纤维细胞趋化,增殖 PLA2 血管舒张剂；血管通透 性增加；支气管收缩， 趋化性增强 糖皮质激素 - - PAF拮抗剂 LT（A4， B4，C4， D4，E4） 5-脂氧酶 环加氧酶 环内过氧化物 TXA2 血栓形成 ，血管收 缩 PGF2，PGD2 ，PGE2收缩 子宫、扩张 血管、收缩 支气管、痛 增敏 PGI2 血管舒张 ，痛敏感 ，血小板 解聚 花生四烯酸PAF 膜磷脂 NSAIDs 表20-1 COX-1 与COX-2特性的比较 COX-1COX-2 生成固有的需经诱导 功能生理学： 保护胃肠 调节PL聚集(TXA2) 调节外周血管阻力(PGI2) 调节肾血流量分布(PGI, PGE) 生理学：妊娠时PG合 成增加 病理学：损伤因子诱 导COX-2表达，激活 PLA2PG及其他致炎 介质，引起炎症 抑制剂 选择性美洛昔康、尼美舒利 非选择性 吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、 萘普生、 布洛 芬、双氯酚酸钠 化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸 其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯烷酮