成骨不全表型重叠疾病课件

演讲者： 滕元伟,Ehlers-Danlos syndrome,Marfans Syndrome,成骨不全表型重叠疾病,Idiopathic Osteoporosis,Dentinogenesis Imperfecta,OI病变不仅仅限于骨骼，其他结缔组织如皮肤、筋膜、肌腱、韧带、动脉、角膜、牙齿也常被累及。先天性结缔组织异常综合症（EDS）、牙本质发育不全（DGI）是表型重叠疾病。,Ehlers-Danlos 综合征,Ehlers-Danlos 综合征又称先天性结缔组织发育不全综合征。 EDS是一种以皮肤的过度伸展、关节松弛、血管扩张性改变、皮下出血和血肿样慢性改变等为特征的结缔组织病。 过度弹性皮肤、反复血肿和关节松弛被认为是 EDS三联征。,临床特征,根据缺失的胶原蛋白亚型的不同，EDS至少可分为11型，分别以 排序。,第型：也称重症型早产儿多见，新生儿可有先天性髋关节脱位，可发生选择性关节习惯性脱位、关节腔积液、足畸形、腰椎畸形常发生静脉瘤 。 第型：为第型的轻型，关节活动过度多见，还可有手掌的皮肤松弛足底常有皱褶皮肤脆性增加，创伤后伤口愈合慢。本型较型症状轻。 第型：又称良性过度活动型。该型以关节活动过度为其特征，主要表现于髌肩、髋、锁骨等关节异常，合并慢性脱位。皮肤骨骼畸形较轻。 第型：为皮下出血型动脉型，无皮肤过度伸展，但皮肤菲薄，可以透见皮下的网状静脉，易于出血。常因动脉破裂或消化道穿孔而死亡，很少活到20岁。,第型：皮肤过度伸展症状同第型，但其关节过度活动性较轻且局限常有骨关节畸形及关节血肿身材多矮小易合并先天性心脏病，尤以二尖瓣脱垂为多见。 第型：圆锥角膜、晶体脱位、视网膜剥离、蜘蛛状指、脊柱侧弯等样马方综合征症状 。 第型：亦称多关节松弛型，以多关节松弛为其主要临床表现可出现反应迟钝 。 第型：为牙周炎型，本型患者皮肤脆性增加，易创伤后出血，关节活动过度仅限于手指临床表现以牙周炎为其特征。 第型：本型多表现为智力低下除皮肤过度伸展和皮肤脆性增加外，多有严重的智力低下并有疝的形成，如脐疝、腹股沟斜疝等。 第型：为血小板功能障碍型本型除埃莱尔-当洛综合征共有的特征外，其特异性表现为血小板聚集功能障碍。 第型：为关节松弛型，本型以关节活动过度为其特征，尤以肩关节脱臼为常见。,基因位点与疾病,便于临床应用， Beighton 等将 EDS 的分类修订为6种主要类型 ：,经典型；（、） 高度可动型；（） 血管型 ；（） 脊柱后侧凸型；（） 关节松弛型；（A/B） 皮肤伸展型（C）以及其他不能分类的类型。,诊断标准,EDS 的诊断标准包括 主要标准和次要标准。EDS 临床诊断的确立至少需要满足 1 项或 1 项以上的主要标准， 次要标准不能单独用于各亚型的诊断， 但通常可提示病例具有EDS样的症状。 约 90% 的 EDS 病例为经典型或高度可动型， 10%的病例为血管型等其他类型。 皮肤活检病理是诊断EDS 的金标准。,骨骼的胶原纤维占的比重较大时，骨骼弹性大 ，不易折断。,成骨不全患者病理切片特点：胶原纤维排列无规则，真皮层胶原稀疏，间隙增大，真皮厚度下降。弹力纤维数量增加，胶原纤维数量下降。,EDS病理切片特点：,HE染色和弹力纤维染色后光镜下观察真皮层变薄，胶原纤维数量减少， 排列疏松，紊乱。 皮肤弹力纤维特殊染色 ：弹力纤维数量增多，弹力纤维呈颗粒状断裂。 超薄电镜切片用醋酸铀、枸橡酸铅染色见真皮胶原纤维减少， 胶原纤维排列紊乱， 胶原纤维横断面可见胶原纤维直径大小不等。,胶原合成异常,病理特征,成人OI与EDS,牙本质发育不全（DGI）是一种牙夺质发育异常的常染色体显性遗传疾病，无性连锁，可在一家族中连续几代出现，男女都可罹患。,牙本质发育不全,牙本质发育不全分为3型：,DGI-型 ：伴有全身骨骼发育不全，这种遗传性的胶原形成缺陷造成骨质疏松易碎，肢体呈弓形，双侧颞部突出，蓝色巩膜，乳牙比恒牙受累程度更严重，其病因为广泛的I型胶原基因突变。 DGI-型 ：又称遗传性乳光牙本质，病变仅发生在牙齿，无全身骨骼发育不良，这一类病例，乳牙和恒牙受累均等。 DGI-型：乳牙牙冠钝圆球形，棕黄色，恒牙形态小，排列稀疏，釉质磨耗，全口牙位曲面体层片示髓室根管宽大，牙本质薄，呈壳状。,骨生成缺陷有关的牙本质形成缺陷,遗传性乳光牙本质,白兰地型牙本质形成缺陷 （我国未见）,DGI-的病因是编码型胶原纤维的基因COL1a2发生突变。,动物实验：小鼠的全口牙齿呈琥珀色外观，牙体硬组织镜下病变主要发生在牙本质，其排列紊乱，牙本质小管数目减少，形态不规则。牙本质矿化度降低，管周牙本质和管间牙本质界限模糊。,DGI小鼠模型多用于牙体硬组织矿化机制的研究。,DGI-和型的病因是编码牙本质涎磷蛋白的基因发生了突变 ：,牙本质涎磷蛋白 DSPP与DGI-和关系密切,DSPP为一种嵌合蛋白质，有牙本质涎蛋白（DSP）、牙本质糖蛋白（DGP）和牙本质磷蛋白（DPP）3个结构单位。,DSP,DGP,DPP,位于N端由360个氨基酸排列成的糖蛋白，是牙生成的重要因子。,位于DSPP的中间，与牙本质晶体结合有关 。,位于C端，在无机盐成核和分离溶解等矿化过程中起重要作用。,具体致病机制尚不明确。,DGI的表面形态研究,牙体硬组织的常用研究方法有扫描电镜，激光扫描共聚焦显微镜等。,扫描电镜,DGI-髓周牙本质内发现直径为30m的血管样结构。有学者认为血管样结构可能是牙本质小管周围胶原纤维的异常排列所致。,DGI-牙体硬组织的釉质结构正常，釉牙本质界呈正常的贝壳状外观，病变表现在牙本质，牙本质排列紊乱，牙本质小管数目减少。,激光扫描共聚焦显微镜,在DGI-的牙本质小管中，胶原纤维平行于小管长轴排列，牙本质小管周围胶原纤维排列紊乱，应用免疫反应进一步检测，发现了干扰矿化的型胶原纤维。,DGI- 患者牙体硬组织的病变发生在釉牙本质界与牙本质，其釉牙本质界呈直线状。与DGI-相比，DGI-的牙本质小管数目更少，钙球小体形态更不规则。,小结,EDS的发病与胶原蛋白的合成或代谢异常有关。,DGI-与胶原代谢缺陷有关；DGI-是DSPP基因发生突变；DGI-与型是相同基因的不同表达。,OI的-型都是因为COL1A1与COL1A2突变所致。,骨组织由1/3有机物及2/3无机物构成，型胶原蛋白约占有机成分的80-90%，它对维持骨结构的完整及