产科抗凝治疗王志坚ppt课件

产科抗凝治疗,南方医科大学南方医院妇产科 王志坚,2,随着抗凝剂在临床上的广泛应用，抗凝治疗在妇产科领域，尤其在产科领域的应用越来越受到重视，2004年美国妇产科学会将抗凝治疗作为重点提出，另外，我国“十五”攻关课题之一就是抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的前瞻性、对照性研究。,产科抗凝治疗,3,主要内容： 1、抗凝治疗的适应症 2、抗凝治疗药物的选择与应用 3、抗凝治疗的监测 4、抗凝治疗的严重并发症及处理 5、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用 6、第九版ACCP询证临床实践指南的相关解读,产科抗凝治疗,4,正常妊娠妇女血液循环,凝血因子、,血小板无变化,凝血因子、,PT、APTT轻度缩短,纤维蛋白原增加50%,红细胞沉降率增快,纤维蛋白溶解时间明显延长,血液处于高凝状态，具血栓形成倾向,妊娠期生理性高凝,5,妊娠期病理性高凝,因子 Leiden（FVL）突变 凝血酶原G20210A突变 遗传性抗凝血酶缺乏症 遗传性蛋白C或S缺乏症 异常纤维蛋白原血症 高同型半胱氨酸血症,基础性：高血压、糖尿病、肾病 产科高危：子痫前期、子痫、妊娠剧吐、羊水过少、FGR 免疫性：抗磷脂综合征、SLE 医源性：OHSS、IVF-ET等,遗传性因素,获得性因素,Williams Obstetics.23 rd ed.New York;McGraw-Hill 2010,6,妊娠期血栓性疾病的发生机制,血液高凝,血流缓慢,内皮受损,生理性高凝,病理性高凝,血栓性疾病,抗凝治疗,7,抗凝治疗的适应症,1、有遗传性血栓形成高危因素者，包括血浆C蛋白S蛋白及抗凝血酶蛋白缺乏、factor V leiden 变异等 2、有血栓栓塞病史者 3、妊娠合并心脏病患者，如心脏换瓣术后、风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等,非产科类,10,肝素,第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议(ACCP9)妊娠期，推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE,11,戊聚糖钠,安全性：妊娠期B类药，不能通过胎盘，对孕妇和胎儿的安全性尚需进一步论证和研究。,机制：可快速选择性地与抗凝血酶结合，使其抗Xa因子的天然活性增强300倍，阻断凝血反应核心步骤，防止血栓形成和发展。,监测：无需监测血小板计数，对BT、PT 、APTT 、INR 无影响。不被鱼精蛋白逆转。,禁忌：禁用于伴有活动性大量出血的患者，慎用于肾功能重度损害或体重50kg者。,戊聚糖钠,12,抗维生素K药物,双香豆素华法林,安全性：妊娠期C类药，可通过胎盘，妊娠早期可以致畸,并发症：妊娠晚期可引起胎儿华法林综合征、流产、早产，增加母儿出血风险等,机制：与维生素K结构相似，有对抗维生素K作用，通过抑制肝细胞合成因子、起抗凝作用,监测：起效时间长，半衰期长，监测PT并以最低剂量维持国际标准化比（INR）2-3,ACCP9建议对需长期使用维生素K拮抗剂者，至少孕早期及分娩前使用LMWH或UFH替代。,13,抗血小板药物,ACCP9明确指出当使用指征明确且无可替代药物时，孕早期也可使用,阿司匹林 双嘧达莫 前列环素 氯吡格雷,机制：抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内环磷酸腺苷（cAmp）浓度等机制而抑制血小板黏附聚集和分泌功能,监测：注意监测血小板计数血小板聚集试验，观察其下降趋势并及时调整用药剂量,安全性：妊娠期c类药，对早期妊娠或长期大剂量应用时可能有致畸作用，尚未被证实。,14,总结,妊娠期常用抗凝剂的特点对比,Kopp SL，Horlocker TTAnticoagulation in pregnancy and neuraxial blocksAnesthesiol Clin，2008，26：I-22,15,抗凝治疗的监测, 凝血酶原时间（PT）为正常值的1.52.0倍； 凝血酶原活动度（PTA）在35%50%之间； 国际标准化比率INR在2.03.0，目前WHO提倡口服抗凝剂监测采用INR作为监测指标；,监测内容：,应用LMWH应使D-二聚体（D- D）水平维持于0.30.5 mg/L之间，当D- D低于0.3 mg/L即停药；,16,抗凝治疗的监测,凝血酶原时间(PT)超过正常值的2.5倍或PTA25，,抗凝不足,凝血酶原时间(PT)低于正常值的1.5倍或PTA60,抗凝过度,注意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。,注意!,17,抗凝治疗的监测,最初治疗阶段（每日或隔日监测1次） 规律治疗阶段（每周监测1次） 稳定维持阶段（每24周监测1次）监测最长间歇（每3月监测1次）,监测周期,18,抗凝治疗的严重并发症及处理,并发症,19,抗凝治疗的严重并发症及处理,其症状常于应用肝素5d后出现(除非先前曾接受肝素治疗)，迟发性血小板减少是其首要表现，局部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发连续发生的血栓栓塞，急性全身性反应等。 在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若PLT50109/L，则应立即停药，并酌情使用直接凝血酶抑制剂水蛭素。,肝素诱导的血小板减少症,20,抗凝治疗的严重并发症及处理,严重出血，立即停止抗凝治疗，使用特殊对抗剂，危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂以补充凝血因子抗凝治疗分娩时以产时不引起过度失血为目的。,如果应用肝素75 mg/d治疗1220周以上，可引起钙盐消耗，引起症状性脊柱骨折 骨质疏松症等，故在肝素治疗中应注意补充钙剂。,出血,骨折,21,抗磷脂抗体综合征 妊娠期高血压疾病 妊娠合并子宫肌瘤变性 妊娠合并胆汁淤积症 胎儿宫内生长受限 卵巢过度刺激综合症等,抗凝治疗在产科疾病中的具体应用,心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗,一、,二、产科并发症中的抗凝治疗,22,美国胸科医师协会（ACCP9)建议孕期首先使用LMWH或UFH12周（LWMH 2次/天，剂量调整至注射后4 h后产生抗Xa的峰值；或UFH q12h，剂量调整使APTT达对照水平至少两倍或使肝素水平为0.350.7U/mL）， 然后改为华法林，至接近分娩前再恢复使用LMWH或UFH。对于所有人工心脏瓣膜且有高血栓栓塞风险的妇女，推荐增补小剂量阿司匹林75100 mg/d ，分娩后均给予长期抗凝治疗。,心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗,23,心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗,(1)产前(预产期前)1周改华法林为肝素，产后如出血多用鱼精蛋白对抗，胎儿娩出后2448h无出血征象，开始口服华法林。 (2)不停用华法林，宫缩开始后静脉注射维生素K1，胎儿娩出后2448h无出血征象开始抗凝。 (3)剖官产手术前终止华法林抗凝，测凝血酶原时间和PTA，同时静脉注射维生素K1 20mg，4h后复查凝血酶原时间正常后即可手术，出血停止后2448h开始抗凝。 (4)剖宫产前1周再改华法林为低分子肝素，前3天改普通肝素，监测APTT，手术前612h停用肝素，APTT小于正常值的1.5倍即可行剖宫产术，术后24h无出血，继续服用原剂量华法林。,围生期可行方案：,ElkayamU，Goland S，Angeles L，et a1Tlhe Search for a Safe aInd effctive Anticoagulation Regimen in Pregnant Women With Mechanical Prosmetic Hean ValvesJJ Am coll cardiol，2012，59(12)：1116-1118,24,大量研究表明抗磷脂抗体综合征的女性常发生复发性流产,主要是由于抗磷脂抗体(APA)可通过抑制血管内皮前列环素的产生,损伤血小板,干扰内源性抗凝剂C蛋白的激活,影响血栓调节因子,干扰凝血因子V的功能,从而导致血栓形成,胎盘梗塞,血流减少,而发生流产。,抗磷脂抗体综合征,25,APS的抗凝治疗,期间可用凝血五项来监测凝血功能。一旦出现产兆即停用LMWH ，或于计划分娩或手术前1d晚上开始停用LMWH,皮下注射肝素5000-7500U/12h或低分子肝素20mg，1-2次/日+阿司匹林75-81mg/d,抗磷脂抗体综合征的孕妇应在整个孕期及产褥期应预防性抗凝治疗,抗磷脂抗体的结合,炎症反应,补体的激活,妊娠成功率,李玲，抗磷脂综合征致复发性自然流产及其治疗的研究进展，医学综述，2013，19（23）,26,妊娠期高血压疾病常导致血管内皮细胞损伤、凝血系统和血小板功能增强、抗凝和纤溶系统功能减弱,呈慢性DIC状态,严重者表现为HELLP综合征。,妊娠期高血压疾病,27,采用抗凝治疗可以有效地预防妊娠期高血压疾病及其并发症的发生。目前提倡联合用药： Sergio等临床研究认为，用LMWH和小剂量阿司匹林预防再发性严重子痫前期可以改善妊娠结局。二者联合治疗能疏通微循环，改善胎儿的能量供应，降低胎儿生长受限所致的低出生体重儿及预防子痫前期的发生。Urban等的研究进一步证实了这一结论。,妊娠期高血压疾病,Sergio F.Maria Clara D.Gabriella Fet a1Prophylaxis of recurrentpreeelampsia：lowmolecularweight hepIrin plus low-dose aspirin ver-6ug low doM aspirin aloneJHypertens Pcegnancy，2006，25(2)：115一127,28,子宫肌瘤红色变性是指子宫肌瘤局部的血流供应不足时发生的一种特殊类型的退行性变化。因为子宫肌瘤的营养来自于肌瘤的毛细血管，而妊娠后凝血因子增加，导致毛细血管发生栓塞，从而导致子宫肌瘤退行性变。临床表现为剧烈腹痛，严重时可伴有发热。,妊娠合并子宫肌瘤退行性变,29,妊娠合并子宫肌瘤退行性变,BLANCO, MOLINA A, CRIADO J, et al. Venous thrombo- embolism during pregnancy or postpartum: findings from the RIETE RegistryJ. Thromb Haemost, 2010, 97(2): 186- 190.,30,妊娠合并胆汁淤积症,机制,抗凝治疗,31,近年来，发现孕妇的血液高凝状态及胎盘局部梗死与FGR的发生密切相关。因此在确定了FGR并除外由于遗传因素所引起的FGR，就要考虑由血液高凝，胎盘血流灌注不足而引起。,胎儿生长受限,这种情况下单纯补液及补充营养治疗效果不佳，而应在抗凝基础上再静脉给予高能营养。一般5%葡萄糖500ml+肝素100mg，静脉滴注，连续10天为一疗程，同时还可以补充蛋白类，脂肪类及碳水化合物类高能营养。,抗凝治疗,32,卵巢过度刺激征是在超促排卵过程中发生的医源性疾病。 超促排卵物质似毒性介质，刺激细胞膜通透性增加，使液体外渗，出现血液浓缩，血液高凝，即：血小板凝集，红细胞凝集，因此抗凝治疗是最根本的治疗。,卵巢过度刺激征,33,治疗： 低分子肝素0.4ml，每日1-2次皮下注射 拜阿司匹林100mg，每日1次口服 补充血容量 ：万汶（血浆代用品）500-1000ml/日静脉滴注，白蛋白10g/日静脉滴注 补钾：3-6g/日静脉滴注 适当利尿减轻水肿 如果为单胎，经上述治疗后1-2周即可治愈，如果为双胎需治疗3-4周可治愈,基本原则：在抗凝治疗基础上扩容，在扩容基础上适当利尿,卵巢过度刺激征,34,产科最常见的感染性疾病为产褥感染、下肢血栓静脉炎以及由感染性流产、宫腔残留感染引起的感染性休克。这些感染，由于细菌毒素所引起的脓毒血症，以及各种炎症介质对机体的刺激，通过损伤血管内皮细胞激活凝血因子而启动内源性凝血系统而诱发DIC，因此治疗中不仅要抗感染，还要辅以抗凝和支持治疗，这对预防和减少疾病损害，加速治疗进程具有重要意义。,产科感染性疾病,35,抗凝治疗： 如血液高凝可应用低分子肝素0.4ml，1-2次/日，如合并有纤维蛋白的消耗，纤维蛋白原降解产物（FDP）增加，应适当补充凝血因子。 扩容：可选用万汶或低分子右旋糖酐，它们不仅能补充血容量还能增强肝素的抗凝作用。 支持疗法：应用免疫球蛋白的治疗可提高机体抵抗力，对抗感染。,治疗原则：迅速去除病因，补充血容量，纠正血容量，纠正酸中毒，抗炎并同时抗凝,产科感染性疾病,36,早期弥漫性血管内凝血,根据产科弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）特点，多数学者不主张并存胎盘早剥大量出血严重感染时使用肝素类，而死胎综合征子痫前期并发DIC者则为较好的适应证。,目前关于肝素抗凝在DIC治疗中比较一致的看法是“尽早而用，适可而止”，早期应用小剂量（75U/kgd）LMWH，不但能阻断DIC发展，而且有免疫调节作用，可以取得良好效果病情控制出血明显即可逐渐停药，用药一般不超过5 d。,37,ACCP询证临床实践指南第九版,在妊娠期间使用的抗凝药物治疗极具挑战性，因为它可能导致胎儿和产妇发生相应的并发症。 美国胸科医师协会根据抗栓治疗和预防血栓形成的的方法论，侧重于妊娠期间静脉血栓栓塞和血栓形成倾向以及抗血栓药物应用的管理做了如下推荐（第九版）。,38,ACCP询证临床实践指南第九版,妊娠期使用抗栓治疗对母体的影响 妊娠期，推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE（1B级） 妊娠期使用抗栓治疗对胎儿的影响 正在接受抗凝治疗VTE的女性若怀孕，推荐用LMWH而非UFH于前3个月（1A级），第二、三个3月（1B级），及孕晚期和分娩前（1A级） 对于需要长期VKAs治疗并预备妊娠者，若适合LMWH替代治疗，推荐经常行妊娠试验，一旦确认妊 娠 则 改 用LMWH ，而 非 预 备 怀 孕 时 就 换 用LMWH（2C级） 妊娠女性，如果对肝素有严重过敏（如肝素相关血小板减少症）而且不能使用达那肝素，建议限制使用磺达肝素及非肠道的凝血酶抑制剂（2C级） 对妊娠女性，推荐避免使用口服直接凝血酶抑制剂（达比加群）和因子a抑制剂（ 利伐沙班，阿哌沙班）（1C级）,39,ACCP询证临床实践指南第九版,哺乳期女性的抗栓治疗 正在使用华法林、醋硝香豆醇或UFH的哺乳期女性，若母乳喂养，可以 继续使用（1A级） 正在使用LMWH、达那肝素或重组水蛭素的哺乳期女性，若母乳喂养， 推荐继续使用（1B级） 母乳喂养的女性，不推荐用磺达肝素，可选择替代抗凝药物（2C级） 对于母乳喂养的女性，不推荐用口服直接凝血酶抑制剂（达比加群）和 a因子抑制剂（利伐沙班，阿哌沙班），选用替代的抗凝药（1C级） 哺乳期女性为预防血管并发症而用小剂量阿司匹林者，推荐继续使用（2C级）,40,ACCP询证临床实践指南第九版,行辅助生殖技术女性的VTE 行辅助生殖的女性，不推荐使用常规的血栓预防治疗（1B级） 行辅助生殖后的女性，若出现严重的卵巢过度刺激综合征，推荐在临床确诊卵巢过度刺激综合征后使用预防血栓治疗（预防性使用LMWH）持续3个月，而非不用预防治疗（2C级）,41,ACCP询证临床实践指南第九版,5 剖宫产后的VTE 剖宫产术后，若无额外的血栓风险，除早期肢体活动外，不推荐使用预防 血栓治疗（1B级） 剖宫产术后，若有VTE的1个主要危险或至少2个次要危险，推荐药物预防 血栓（预防性使用LMWH）或对使用抗凝药物禁忌者使用机械预防方法 （弹 力 袜 或 间 歇 充 气 按 压），优 于 不 用 预 防 治 疗(2B级） 剖宫产术后，在产褥期存在有高度VTE危险或有多种血栓栓塞危险者，推 荐预防性使用LMWH联合弹力袜和（或）间歇充气按压，优于单用LMWH（2C级） 对产褥期持续存在显著危险因素者，推荐出院后继续预防治疗（直至产后第6周）（2C级）,42,ACCP询证临床实践指南第九版,6 妊娠期证实的急性VTE 妊娠期出现急性VTE，推荐调整剂量的皮下注射LMWH而非UFH（1B级） 妊娠期出现急性VTE，推荐产前用LNWH而非UFH（1A级） 妊娠期出现急性VTE，推荐抗凝治疗至少须持续到产后6周（总的疗程最短需要3个月）优于短期抗凝（2C级） 接受剂量调整的LMWH治疗者，若准备分娩，推荐停用LMWH至少24h后进行引产术或剖宫产术（或椎管内麻醉），而非继续使用直至分娩（1B级）,43,ACCP询证临床实践指南第九版,7 妊娠女性VTE复发的预防 对有VTE的所有妊娠女性，推荐产后至少使用6周的预防性剂量或 中等剂量的LMWH或UFH（目标INR2.03.0)而非不用预防治疗（2B级） 再发VTE风险较低者（单次VTE与某个短暂性的危险因素有关，并不是 因为妊娠或使用雌激素），推 荐 产 前 高 度 警 惕 而 非 使 用 预 防 性 治 疗（2C级） 再发VTE风 险 中-高 度 者（ 单 次 自 发 的VTE 、妊娠 或 雌 激 素 相 关 的VTE 、原 有 多 次 自 发 性VTE而未接受长期抗凝），推荐在产前使用 预防剂量或者中等剂量的LMWH而非仅临床警惕或常规照料（2C级） 长期接受治疗者，推荐在整个妊娠期间采用治疗剂量或其75%量的LMWH， 并在产后重新 开 始 长 期VTE 抗 凝，而 非 采 用 预 防 剂 量 的LMWH（2C级）,44,ACCP询证临床实践指南第九版,8 有 血 栓 形 成 倾 向 但 无VTE史 的 妊 娠 女 性 的VTE预防 妊娠女性，已知是因子V莱顿（Leiden)纯合子或有凝血酶20210A突变，且有VTE家族史，若无VTE个人史，推荐产前使用预防剂量或者中等剂量LMWH，并在产后采用预防剂量或中等剂量LMWH或VTE治疗达目标INR2.03.0 ，优于不采用预防治疗（2B级） 有VTE家族史的妊娠女性，若有其他的血栓形成倾向，但无VTE个人史，推荐产前临床警惕，产后用预防剂量或者中等剂量LMWH；非蛋白C或S缺乏者，采用VTE治疗达目标INR2.03.0而非仅常规照料(2C级） 妊娠女性无VTE病史，但已知有因子V莱顿（Leiden)纯合子或有凝血酶20210A突变，若无VTE家族史，推荐产前临床警惕，产后采用预防剂量或中等剂量LMWH或VTE治疗达目标INR2.03.0 ，而非仅常规照料（2B级） 妊 娠 女 性 有 其 他 的 血 栓 形 成 倾 向，但 无VTE个人和家族史，推荐产前及产后的临床警惕而非药物预防（2C级）,45,ACCP询证临床实践指南第九