课件：帕金森的药物治疗.ppt

帕金森病药物治疗 进展 锥体外系的解剖(1) 定义:锥体外系是运动系统的一个组 成部分,广义的说锥体系以外的所有 运动神经核和运动神经传导束。 锥体外系的主要组成部分是基底神 经节。 按功能分部分：纹状体、苍白球 外侧部、GPi-SNr复合物、黑质致密 部、丘脑底核。 锥体外系的解剖(2) 尾状核 壳核 新纹状体 苍白球 外侧部 基底神经节 豆状核 黑质 丘脑底核 网状部 致密部 内侧部 GPi-SNr复合物 (GPi） （SNr） 锥体外系疾病的临床表现 肌张力变化：增强、减低、游走性 。 不自主运动：舞蹈样动作、手足徐 动、震颤、扭转痉挛等。 肌张力增高运动减少 肌张力减低运动增加 锥体束与锥体外系损害鉴别 锥体束损害锥体外系损害 肌张力改变 折刀样增高铅管样、齿轮样 肌张力分布 上肢屈肌、下肢伸 肌 四肢伸屈肌和躯 干屈肌 不自主运动 无有 腱反射亢进正常或轻度增高 巴彬斯基征 阳性阴性 自主运动不能存在或轻度障碍 锥体外系的神经递质 1、与基底节功能有关的递质： 兴奋性：Glu、 Ach 抑制性：GABA、 DA、 5HT 、PD的发病机制： 黑质变性，黑质内多巴胺能神经 元丧失，DA下降。 纹状体内Ach相对增加。 中枢多巴胺受体 D1 D5受体五个受体亚型 D1受体族: 激活腺苷酸环化酶(cAMP) D1（D1A）、D5(D1B) D2受体族： 与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C) PD病理主要涉及D2受体，即D受体激动 剂有效。但D受体对D2受体有允许作用 ，即D2受体功能的表达须有D1受体的激 动。 多巴胺转运蛋白（DAT） 位于DA能神经元突触前膜 功能：DA能神经元发放的冲动后，再 摄取突触间隙的DA，以中止神经细胞 间的信息传递。 PD病人早期DAT水平明显降低 意义： 、有助于PD的早期确诊 、有助于PD病因的阐明和预防 PD治疗进展史 1877年 Charcot 首先用颠茄 1961年 Birkmayer 静注L-PD 1962年 Gerstenbrand 口服L-PD 1967年 Birkmayer L-PD+外周脱 羧酶抑制剂 1974年 Calne 溴隐亭 1975年 Brikmayer BAO-B抑制剂 1981年 Lieberman 其他受体激动剂 PD分类 原发性：慢性神经系统退行性变 继发性（PD综合征） 脑炎、锰、CO、药物、脑动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化性PD综合征特点： 1、无震颤 2、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退 3、锥体束征 4、病程阶梯样进展 5、左旋多巴无效 PD分类 症状性（PD叠加Syn、异质性系统变性 ） 起病时为明显少动和强直而无震颤; 病程进展快; 出现基底节以外的神经系统体征; 应用左旋多巴疗效短暂或无效。 帕金森病诊断标准 、静止性震颤、肌强直、运动徐 缓、姿势反射减少四个症状和体征 中的二个。 、排除帕金森综合征。 、必要时可结合左旋多巴实验或 阿朴吗啡实验。 修订的帕金森病诊断标准 下列三项以上： 、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、 静止性震颤。 、明显的单侧分布起病形式。 、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯 干或肢体的运动减少，姿势反射异常等 。 、LDP治疗两个月内反应良好。（改 善25%以上） 不支持PD诊断的症状和体征 锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典 型的锥体束征。 下运动神经元损害 失用性步态障碍 小脑症状、意向性震颤 凝视麻痹 明显的痴呆伴轻度锥体外系症状 严重的自主神经功能障碍。 临床表现(1) 1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律 的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始， 逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的 震颤为手指呈“搓丸样”。 老年患者常无； 当行走时、情绪紧张时明显； 睡眠时消失，感染和肺炎时消失； 对天气变化比较敏感。 临床表现(2) 2.肌强直（rigidity）： 肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四 肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故 患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈 ，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。 肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。 3.运动徐缓（bradykinesia）随意运动 缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸, 写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调 ，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞 咽食物也困难。 影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺 炎。 慌张言语：构音不全、重复言语、口吃 等。 临床表现(3) 4.姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的“ 联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表 现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲 ，不能及时停步，称之为“慌张步态”。 5.其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮 脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症 状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障 碍。少数病人晚期出现痴呆。 临床表现(3) 影响因素： 1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉 较好。 2、情绪变化 3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等 临床前期的依据 1、80的纹状体DA缺失 2、50黑质细胞缺失 3、伴发黑质Lewy体变性 4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状 如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧） 5、在18Fdopa的PET扫描中发现临床前 异常。 6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。 7、病侧基底节区多巴胺D2受体功能上调 改良Hoeh-Yahr分级法 0级 无体征 1级 单侧患病 1.5级 单侧患病,并影响到中轴的肌肉 2级 双侧患病,无平衡障碍. 2.5级 轻度双侧患病,姿势反射稍差,尚能纠正 3级 轻至中度双侧患病,姿势不稳,尚能自理 4级 重度病残,仍能自己站立或行走 5级 不能起床,或生活在轮椅上. 一般治疗原则 1.鼓励病人多做主动运动，多参加社会活 动，以防止过早衰退。 2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚 上以蛋白质为主。 3.药物或手术治疗均不能达到根治或延缓 疾病进展的目的。 4.症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除 全部症状和体征,必须长期坚持服药。 PD早期的治疗 非药物治疗 健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗 神经保护治疗 初发症状的治疗 神经保护治疗 多巴胺受体激动剂 谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole） 谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide ） 神经营养因子 辅酶Q10 抗氧化剂 单胺氧化酶B型抑制剂 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 神经保护可能机制 抗氧 化作用 兴奋性氨基酸抑制剂 钙通道阻断剂 线粒体生物能激动剂 抗炎药 营养作用 抗凋亡 抗蛋白积聚制剂 药物治疗原则(1) 1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作 用而症状改善约80左右。或在获得最 佳疗效后将剂量减少1520为宜。 2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不 影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻 症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为 宜，对于晚期或重症病例也可以二种及 多种药物并用。 药物治疗原则(2) 但如高龄起病患者则可首选高效抗 帕金森病药物，无需顾虑长期口服 药造成的困难。 3.长期服药过程，虽然剂量不变，也 会产生疗效减低或症状波动现象， 故需调整剂量，药效波动可调整口 服药的次数和剂量。药效减低时， 可加用其它抗PD药物。 药物治疗原则（3） 4.对药物敏感性和副作用的个体差异性较 大，需因人而异。 5.长期服药，突然停药会导致症状加重， 故除发生心肌梗死或出现精神错乱等严 重并发症等必须停药外，出现副作用时 应逐渐减量。 常用药物分类 1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品 、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉） 2.多巴胺替代疗法的药物： （1）美多巴（Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与 苄丝肼呈4：1比例混合的制型。 （2）息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡别多 巴（10：1或4：1）的混合剂。 （3）水溶型美多巴(弥散型) 常用药物分类 3.多巴胺受体激动剂： （1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭 （2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林 （Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡 贝地尔（Piribedil 泰舒达）。 （4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索 （Pramipexole）和他利克索（Talipexol） （5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。 常用药物分类 4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。 5.抑制多巴胺分解代谢药物： （1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯 丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰） ，拉扎贝胺(Lazabemide),美氟吉兰 (metegiline)。 （2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂 ：托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和 恩他卡朋(Entacapone)。 治疗药物作用机制 L多巴 多巴胺 二羟苯乙酸三甲氧酪胺 高香草酸 MAO COMT MAO COMT 苯丙氨酸 H 治疗药物作用机制 1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴 奋功能，使多巴胺与Ach趋于相对平衡。对缓 解震颤效果较好 2.提高脑内DA功能的药物： （1）DA替代药物： （2）促进突触体中的DA释放 （3）DA受体激动剂。 (4)脑内DA主要代谢酶为单胺氧化酶（MAO）和 儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。 抗胆碱能药物（） 1.适应证：早期PD病人评分5至9分的，以震颤 为主、年龄在65岁以下。 2.对震颤效果较好,对少动作用差。 3.注意事项：前列腺肥大及青光眼者禁用。 70岁以上老年人最好不用。主要副作用 为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他 还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改 变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律 失常等。 抗胆碱能药物（） 常用药物: .安坦(苯海索): 12mg, 4/日 .苯扎托品: 12mg, 3/日 3.丙环定(开马君 ): 5mg, 3/日 4.比哌立登(安克痉): 2mg, 3/日 金刚烷胺 增加突触前DA合成和释放，减少DA的再 摄取，还有抗胆碱作用和拮抗NMDA受体 作用。常用量为0.050.1g，3/d。 注意事项:有癫痫病史、心力衰竭、肾 功能不全者禁用，高龄患者应适当减少 剂量。副作用为头晕、失眠、抑郁、 小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。如 服用一周无效应停药，不应盲目加量或 长期应用。疗效仅可维持612个月。 美金刚胺(Memantine) 为金刚烷胺的衍生物,具有促进DA释放、 直接和间接地兴奋DA受体，非竞争性 NMDA受体拮抗作用。 口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以 后每周增加10mg/d。维持量:10mg 3/d 。 左旋多巴类制剂 下列情况首选左旋多巴： 1、年龄大于70岁 2、如有认知障碍者 3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂 4、病情严重时 5、价格便宜 左旋多巴类制剂 左旋多巴类制剂 1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳 ，但对震颤效果不肯定。 2. 复方左旋多巴制剂: 美多巴125：左旋多巴100mg+苄丝肼25mg 美多巴250：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg 美多巴控释片(HBS) 弥散型美多巴(MD):左旋多巴100mg+苄丝肼 25mg 左旋多巴类制剂 初次口服美多巴125 1/2片，3/日 。以后每周或每5天增加1/2片，直 至最适剂量。平均维持量以左旋多 巴300800mg/d，最大剂量2000mg 。分4次服用即早晨、中午、下午四 时、晚上服用。 左旋多巴类制剂 美多巴(快)治疗的适应证: 1.有吞咽困难者 2.清晨运动不能 3.“开”的延迟 4.剂未肌张力障碍 5.左旋多巴试验 左旋多巴类制剂 三种美多巴制剂起效时间的比较: 美多巴HBS 100120分钟 美多巴标准型 30 60分钟 美多巴弥散型 20 25分钟 左旋多巴类制剂 息宁片(Sinemet): 左旋多巴与卡别多巴(10:1或4:1)的 混合剂。有10/100、25/100、25/250 三种片剂。 帕金宁控释片(Sinemet CR): 左旋多巴200mg+卡别多巴50mg 左旋多巴类制剂缺点 不能直接作用于DA受体 半衰期短，浓度难以保持稳定，对DA受 体产生不规则的刺激作用。 长期使用使DA受体的敏感性改变 对受体亚型的刺激作用缺乏选择性 受饮食的影响 可能加重黑质细胞损害 左旋多巴类制剂 左旋多巴治疗中应注意的问题 左旋多巴制剂治疗的禁忌证：严重失代偿的 内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者、精神病 、青光眼、胃溃疡、体位性低血压、癫痫、 心律失常、血液病、己知对本药过敏者、孕 妇等忌用此类药物。 周围性副作用：主要为近期的，即胃肠道症 状，心血管症状、体位性低血压、短暂性转 氨酶升高等。 左旋多巴类制剂 中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未 恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等） ，睡眠障碍、精神症状等 需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外） ，应手术前23天停服此类药。在紧急手术 中，应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。 禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁 与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用。 服药时间：餐前0.5h或餐后1.5h服用。 症状波动及其处理 剂末恶化现象。每次服药后有效时间缩短， 在下一次服药前12h症状恶化，再服药则恶 化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首 先注意。 开关现象。是一种症状波动现象，“开”的时 相PD症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加 重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7至10 天 ，使DA受体复敏后再从小剂量开始服用； 亦可改用DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等。 症状波动及其处理 1.稳定L-DP血浆浓度： a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂 量服用。 b可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可 减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在 治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减 少用药次数，消除运动功能波动。 症状波动及其处理 2.改善L-DP吸收:减少蛋白摄入(每日 1g/kg体重)、促进胃肠运动、L-DP灌肠 (试验性治疗)。 3.增加脑内DA浓度: MAO-B抑制剂 ,COMT抑制剂。 4.加用DA受体激动剂: 溴隐亭或培高利特 ,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡( 试验性治疗)。 症状波动及其处理 注意事项: 1.缓释剂或控释剂的平均生物利用度比 普通片低约25，故其用量需比普通片 增加约30。 2.缓释剂或控释剂起效较慢，标准片15 30分钟起效，而控释片为1个半小时左 右起效，故首剂仍可用普通片。当患者 从普通片转为控释片时应逐渐过渡 运动障碍及其处理 (1)剂量高峰多动症，表现为剂峰期躯干和肢体 的舞蹈样动作。常出现在用药23h后，可能 与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可 改善或消失，加用DA受体激动剂，也有加用 舒必利或泰必利治疗。 (2)清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋 多巴浓度有关。睡前加用L-dopa控释片或DA 受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。 运动障碍及其处理 (3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍 成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在 一起。主要见于起病年龄较轻的病人， 较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重， 处理起来极为棘手。 处理原则是减少症状波动，但控释 片可能并无帮助应避免使用。可增加每 次L-DP剂量，单用DA受体激动剂，皮下 注射阿朴吗啡(试验性治疗)等。 精神症状的处理 纠正诱发因素。 减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物 或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将 L-dopa减至最低有效剂量。 给予抗精神病药物：氯氮平等。 多巴胺受体激动剂 DA受体激动剂的优点： 1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA 受体。 2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在， 可延长左旋多巴效果。 3、半衰期长，有利于克服症状的波动。 4、对神经元有保护作用。 5、吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。 多巴胺受体激动剂 DA受体激动剂的缺点： 1、单独应用疗效不如左旋多巴。 2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性 低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用 、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。 3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受 体下调现象。35年后也会出现疗效减退。 4、费用较高。 多巴胺受体激动剂 适应证: 左旋多巴禁忌者。 早期单用于未经左旋多巴治疗的PD，以 延迟左旋多巴的使用。 晚期PD患者长期使用左旋多巴出现疗效 减退，并发异常不自主运动时的辅助治 疗，可减轻并发症的程度和减少每日左 旋多巴用量。 溴隐停 开始0.625mg 1/日，逐渐加量,直到10 20mg/日的最合适剂量。 不良反应： 1.消化系统症状、幻觉、心律失常、肢端红 痛症等。 2.皮肤网状红斑 3.体位性低血压。有精神病史、心肌梗塞病 史禁用，消化性溃疡、未梢血管病者慎用 。 培高利特（协良行） 1.从小剂量50g 1/d开始，其后12天每隔2 天每日增加100或150g，然后每隔2天增加 250g至理想的治疗剂量。维持剂量为 0.3751.5mg/日，最大不超过2mg。 2.本类药物不可与多巴胺拮抗剂合用如抗精 神病药物（吩噻嗪类、丁酰苯类等）及胃 复安。 3.副作用:有恶心、幻觉、嗜睡、全身疼痛 、运动障碍、体位性低血压、精神错乱等 。 吡贝地尔（泰舒达） 直接作用于D1和D2受体激动,也刺激中脑- 皮层和边缘叶通路的D3受体,此外还有降 低谷氨酰和自由基含量的作用,故认为有 神经保护作用。对震颤、强直和少动均 有作用，而对震颤的作用更明显。 泰舒达缓释片(Trastal SR) 吡贝地尔（泰舒达） 开始50mg（一片）每日一次，每周增加 50mg ，维持量为每日150250mg，与左 旋多巴类药物联合应用时，每日维持量 为50150mg。 不良反应有轻度胃肠道不适恶心、呕吐 和腹胀等，可用吗叮啉来缓介，其他还 有嗜睡、体位性低血压等。妊娠妇女慎 用，有循环功能衰竭、急性心肌梗塞或 对本药过敏者禁用。 麦角乙脲(Lisuride) 兴奋D1和D2受体,作用较溴隐亭强,但持续 时间较溴 隐亭短。 该药为水溶性,可静脉或皮下注射,主要用 于复方多巴治疗出现明显的开-关现象者 。 卡麦角林(cabergoline) D2受体激动剂,T1/2为72小时,故作用时间 比溴 隐亭、培高利特、麦角乙脲等长得 多。适用于PD 后期产生的开关现象、 剂末运动不能、运动障碍等病人。每日 只需服次，一般用量为10mg/日, 平均用量4mg。 受体激动剂 罗匹尼罗(ropinirole) 非麦角类选择性D2受体激动剂,作用 较溴隐亭强,每日口服8mg/日,最大不超过 24mg/日。 普拉克索(pramipexole) 非麦角类选择性D2受体激动剂 ,可显 著地改善后期的关期状态。平均1.5- 4.5mg/d,最大剂量为5mg/d。用药周左 右起效。 阿朴吗啡 是高效、直接作用的DA受体激动剂 ，皮下注射治疗顽固性不自主运动, 可间歇性皮下注射或微泵持续皮下 输注，对于迅速缓解病人的开关现 象和肌张力障碍等有特效。用药剂 量为210mg/日。510分钟起效， 持续40分钟,每日可多次应用。 阿朴吗啡 最适用于： 1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开 期。 2、运动不能性危象 3、手术前后的治疗。 副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口 或直立性低血压。在用药前半小时先用 多潘立酮50mg可减轻副作用。 COMT抑制剂 1.可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。 2.有二种托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前 者能通过血脑屏障，后者不易通过血脑屏障 。一般用答是美100200mg 3/日。 3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退 、开关现象明显的PD病人。用药后“开”期 明显延长。 4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、 转氨酶升高等。 丙炔苯丙胺 DATATOP方案: 1.MAOB抑制剂丙炔苯丙胺加维生素E预 防性治疗早期帕金森病患者。 2.丙炔苯丙胺2.5mg，1/日，渐加至5mg 2/日,同时服用维生素E 2000单位/日。 3.是一种抗自由基治疗。丙炔苯丙胺可阻 滞多巴胺的氧化反应，从而减少自由基 的产生，维生素E是天然的自由基清除剂 丙炔苯丙胺 PD早期丙炔苯丙胺与复