肝癌的靶向药物治疗进展精要课件

肝癌靶向药物治疗进展 肝癌分子靶向治疗研究现状 靶向药物临床研究状态结果 例数OS SorafenibIII期阳性60210.7 vs. 7.9(安慰剂) 2266.5 vs. 4.2(安慰剂) SunitinibIII期 一线阴性 该研究因严重不良事件，及疗效未达预设 终点，于2011年宣布失败 Brivanib BRISK PS: III期 二线阴性 2011年底宣布结果阴性：跟安慰剂相比不 能显著延长OS BRISK FL: III期 一线阴性 2012年7月宣布结果阴性：未达到主要终 点OS不劣于索拉非尼的主要终点设定 BRISK APS: III期 亚太二线终止252 BRISK TA: III期 TACE后辅助治疗终止870 LinifanibIII期 一线终止1035 2013年ASCO-GI上首次报道， 未达到其主要研究终点 EverolimusIII期 二线失败531 RamucirumabIII期 二线进行中544 索拉非尼治疗HCC临床研究 ECOG 1208 索拉非尼 +阿霉素 索拉非尼 +小剂量5-FU SECOX 方案 索拉非尼 单药治疗 SHARP ORIENTAL 索拉非尼 联合 TACE START 索拉非尼 联合化疗 CUTSUN 索拉非尼联合 其他靶向药物 索拉非尼联合 替西罗莫司 索拉非尼单药治疗 SHARP和ORIENTAL： 索拉非尼治疗晚期HCC III期临床研究 SHARP研究1 Oriental研究2 索拉非尼治疗晚期肝癌的亚太地区(中国大陆占2/3的病例) III 期、随机、安慰剂对照临床试验 索拉非尼治疗晚期肝癌的全球III期、随机、安慰剂对照临床 试验 SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、全球、多中心、 期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性 1 Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34. SHARP和ORIENTAL研究： 索拉非尼显著改善患者OS 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 时间(天) 0100200300400500600 索拉非尼 中位OS: 6.5月 安慰剂 中位OS: 4.2月 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 索拉非尼 中位OS: 10.7月 安慰剂 中位OS: 7.9月 时间(周) 1.00 0 0.75 0.50 0.25 080816 24 32 40 48 56 64 72700 HR: 0.69 95% CI: 0.55, 0.87 P=0.00058 生 存 率 1 Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34. SHARP研究1： 相比安慰剂，索拉非尼延长了中位OS达2.8个月 Oriental研究2： 相比安慰剂，索拉非尼延长了中位OS达 2.3个月 生 存 率 GIDEON研究 GIDEON研究共纳入3371例HCC患者（均无法手术切除）,来自39个国家，预期寿命8周 ，通过评估身体条件，进行索拉非尼治疗，主要终点事件为索拉非尼用于临床的安全性评 估 J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126) 欧洲 22 个国家 1143 例患者 美国 645 例患者 亚洲太平洋地区 11 个国家 974 例患者 日本 517 例患者 拉丁美洲 4 个国家 92 例患者 GIDEON研究: 索拉非尼改善无法手术HCC患者的OS和TTP 收集全球3,213位索拉非尼治疗患者数据，统计结果表明，ChildA级、B级和C级无法手术的 HCC患者的中位生存时间分别为13.6个月、5.2个月和2.6个月，OS显著延长；中位疾病进展 时间分别为4.7个月、4.4个月和3.6个月。提示越早治疗，获益越多 J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126) OS TTP 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 020040060080010001200 治疗时间(天) Child-Pugh A, 中位TTP 4.7个月(95% CI 4.3-5.2) Child-Pugh B,中位TTP 4.4个月(95% CI 3.5-5.5 ) Child-Pugh C,中位TTP 3.6个月(95% CI 32.1-6.0) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 020040060080010001200 从治疗开始的时间(days) Child-Pugh A, 中位OS13.6 个月 (95% CI 12.8-14.7) Child-Pugh B, 中位OS 5.2个月 (95% CI 4.6-6.3) Child-Pugh C, 中位OS 2.6个月 (95% CI 1.5-4.0) 生 存 分 布 函 数 疾 病 进 展 分 布 函 数 索拉非尼联合TACE治疗 TACE治疗后VEGF水平升高，肿瘤血管迅速增长 TACE治疗 肿瘤缺氧 释放HIF-1因子 引起VEGF升高 残余肿瘤血管迅速增长 介入治疗存在不足 治疗后VEGF水平升高 Carmeliet P, et al.Nature.2000;407:249-257. TACE和抗血管生成药物: 协同作用 TACE后 抑制TACE诱导的，与肿瘤 增殖密切相关的血管生成和 肿瘤“喂养”血管的形成 靶向远离TACE部位的肝癌 对新出现的肝癌提供治疗 抗血管生成药物可能是TACE的补充治疗 TACE前 降低肿瘤间隙压力，改善 TACE的药物渗透性 减少（新）-血管生成，并 可能降低经动脉递送药物 的冲失 START研究： 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 HCC 患者： BCLC B ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 最大肿瘤10cm 既往未接受过 TACE治疗 首要终点: 安全性 May 15;132(10):2448-58. 发 生 率 % TACE 联合索拉非尼治疗有效： 联合治疗中位TTP 达 13.8 个月，中位PFS达12.8个月 lTACE联合索拉非尼延长TACE治疗间隔，避免肝功能受 损 l无非预期不良事件，研究期间发生的不良事件可通过相应 治疗得到控制 START 研究结论 Available from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016. SPACE研究： 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 索拉非尼400mg bid 安慰剂 入组标准 不可切除、多处结节HCC Child-Pugh A，无腹水或 肝性脑病 ECOG PS = 0 排除标准 血管侵犯、肝外转移（ VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗 既往TACE或全身治疗 随 机 主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期 至VI/EHS的时间 至无法治疗进展时间 安全性 1357911 13 15 17 19 TACE (可选的) 影像 周期数 (=4周) n=307 n=154n=154 n=153n=153 全球多中心、前瞻性、双盲、 期随机对照试验 根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，设定为 0.15（85%的把握度） 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和13的第1天（4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗 Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium SPACE研究： 整体人群疾病进展风险*降低20.3% 疾病进展风险=（1-HR）100% TTP达到主要终点（单侧=0.15） Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium HR: 0.797 95% Cl: 0.588, 1.08 P = 0.072 索拉非尼 中位数：169天 （25% 112d, 75% 285d） 95% Cl：166，219天 安慰剂 中位数：166天（25% 88d, 75% 224d） 95% Cl：113，168天 无 疾 病 进 展 率 天 SPACE研究： 索拉非尼联合TACE，亚洲人群获益显著 疾病进展风险=（1-HR） 100% 死亡风险= （1-HR） 100% Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium TTP：亚洲疾病进展风险 降低28% 索拉非尼 中位TTP：168天 95%CI: 164,179天 安慰剂 中位TTP：113天 95%CI: 111,171天 OS：亚洲死亡风险 降低33% 索拉非尼 中位OS：NR 95%CI: 500天,NR 安慰剂 中位OS：NR 95%CI: 366天,NR 无 疾 病 进 展 率 生 存 率 天 天 JOHNS HOPKINS 研究： 索拉非尼联合TACE的临床研究 首次TACE 前1周开始 索拉非尼 400 mg BID DEB-TACE 100mg阿霉素 索拉非尼连续给药* DEB-TACE 100mg阿霉素 终点指标： 安全性（主要 ） 客观缓解率 疾病控制率 1周期：6周 每6个月内最多4次治疗 N = 35 # BCLC C期患者高：64%, ChildPugh为A级者占89%; *白细胞计数 3,000/L; 绝对中性粒细胞数 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐2.0 mg/dL; 左室射血分数45%； AST 和ALT 18岁 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7 足够的终末器官 功能 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 试验设计 3天3天 TACE TACE TACE 索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼 JOHNS HOPKINS 研究： 索拉非尼联合TACE，疗效好 1个月6个月 RECIST标准EASL标准RECIST标准EASL标准 例数%例数%例数%例数% 完全缓解005 (47)111 (21)54 (20)20 部分缓解1 (48)224(47)515 (21)2412 (20)60 疾病稳定 46 (48) 9617(47)3615 (21)714 (20)40 疾病进展1 (48)21(47)20000 疾病控制 率 (DCR) 9898100100 1和6个月疾病控制率分别高达98%和100% Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster. JOHNS HOPKINS 研究： TACE联合索拉非尼越早，中位TTUP延长越显著 中位TTUP 达15.4个月 （95% CI, 6.4-22.4） BCLC A/B期：29.1个月（95% CI, 17.9-41.7） BCLC C期：6.2个月（95%CI, 2.8-12.8） *Time to untreatable Progression(TTUP)，至无法治疗进展时间 Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster. 时间（月）时间（月） 生 存 函 数 生 存 函 数 JOHNS HOPKINS 研究： TACE联合索拉非尼越早，中位OS延长越显著 Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster. 中位OS 达20.4个月 （95% CI, 11.9-24.6） 生 存 函 数 时间（月） BCLC A/B期：32.4个月（95% CI, 21.6-45.6） BCLC C期：8.0个月（95%CI, 6.6-18.8） 生 存 函 数 时间（月） JOHNS HOPKINS 研究： 使用索拉非尼时间越长，中位OS延长越显著 晚期患者使用索拉非尼6个月者：中位OS 达21.0个月（95% CI） Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster. P6个月 时间（月） 生 存 函 数 不良反应（%） 不良反应（%） 疲劳 厌食 总胆红素 白蛋白 ALT AST 皮疹 发热 便秘 右上腹疼痛 淋巴细胞减少 激活蛋白 脱发 其他疼痛 盗汗 声音嘶哑 腹泻 失眠 磷 恶心 国际标准化比率 贫血 1-2级 3-4级 JOHNS HOPKINS 研究： 索拉非尼联合TACE，患者耐受性和安全性良好 不良反应（%） 疲劳 激活蛋白 非特异性腹部疼痛 HFSR 白蛋白 淋巴细胞减少 AST 总胆红素 厌食 ALT 国际标准化比率 脱发 便秘 1-2级 3-4级 第1周期 (索拉非尼联合DEB-TACE;发生率25%的不良反应) 累积不良反应 (与2-6周期相关的、发生率25%的不良反应) 同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应 最常见为1/2级不良反应(83 %) vs 3/4级 (17%) 2周期后3/4级不良反应发生率与1周期后相似(16% vs 17%) 通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960- 7. CUTSUN 研究： 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 入组标准： Child-PughA/B ECOG PS 0/1 BCLC B/C 无门静脉或下腔静 脉侵犯 无肝外转移 肿瘤直径15cm 主要终点： 安全性 TTP 次要终点： 总体肿瘤缓解率 PFS N=50 治疗持续24周 cTACE按需给予 索拉非尼 400 mg BID 每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准 PFS=无病生存期; TTP=至疾病进展时间 Park JW,et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42. TACE TACE 3天1天3天 试验设计 2009年7月至2011年5月纳入50例患者（BCLC B:82%、C:18%),TACE治疗3天后进行索拉非尼 治疗，中位随访时间14.9个月 索拉非尼 索拉非尼间断治疗 CUTSUN 研究： TACE联合索拉非尼越早，中位TTP延长越显著 TTP（月） 率 中位TTP 达7.1个月 （95% CI, 4.8-7.5） BCLC B期：7.3个月（95% CI, 4.8-7.7） BCLC C期：5.0个月（95%CI, 1.1-未评估） BCLC B期 BCLC C期 率 TTP（月） Park JW,et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42. 第四军医大学西京医院研究 纳入标准 BCLC B或C期HCC（ Child-pugh评分8） ECOG 2 试验设计 TACE+索拉非尼 (400mg/bid) 主要指标 OS TTP 治疗疗效 （CR、PR、SD、PD ） N=222 Zhao Y, et al. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1786-92. 2008年6月-2011年7月，一项大型多中心，回顾性研究，主要评价索拉非尼联合 TACE治疗晚期HCC的安全性和有效性，以及确定影响生存预后的影响因素，并进 一步探索BCLC C期的亚分期模式 基于统计模型，采取11.5作为分界(敏感性 = 83%, 特异性 = 49%)将C期患者分为： -C1 11.5：索拉非尼，中位OS 7个月 第四军医大学西京医院研究： 索拉非尼联合TACE，C1期患者OS获益更明显 Zhao Y, et al. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1786-92. *R=5（存在血管侵润则为1，没有则为0）+6（Child-PughA=0，B=1）+7（1-2个癌灶=0，3个=1） +8（ECOG 0=0，1则为1） 为取得平衡的灵敏度和特异性，将11.5定为临界值（灵敏度为83%，特异度为49%） 生存率 月 患者风险 中山医院研究 纳入标准 BCLC B-C期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B 试验设计 TACE+ 索拉非尼400mg/bid (N=45) TACE (N=45) 终点指标 OS N=90 所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评 分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描 TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 3天 至少3天 TACE 索拉非尼 间断治疗 索拉非尼 中山医院研究： 索拉非尼联合TACE，显著延长中位OS 联合组中位OS 27个月, 单用组中位OS 17个月 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 总生存时间（月） 生 存 率 TACE TACE+索拉非尼 TACE-截尾 索拉非尼-截尾 广西医科大学附属肿瘤医院研究 纳入标准 EASL HCC BCLC B-C ECOG PS 0-2 Child-Pugh A-B 第一次TACE后第4天开始 口服索拉非尼400 mg bid 根据mRECIST标准进行疗效评价，根据ECOG评分标准进行生活质量评价 纳入标准还包括： 根据改良的实体瘤疗效评估（mRECIST）标准，至少有一个可测量病灶，肝内病灶15cm； ALT12周 既往未接受过治疗 (1:1) 分层 ECOG 地理区域 MVI/EHS 索拉非尼400mg bid + 安慰剂150mg qd Available from /ct2/show/NCT00901901 SEARCH研究： 2012年7月19日，研究因未达到试验终点而宣告失败 索拉非尼+厄洛替尼索拉非尼+安慰剂 OS (月) 9.5 8.5 TTP (月) 3.2 4.0 DCR 43.92% 52.51% 治疗时间(月) 2.8 4.0 退出率 34.0% 23.8% 治疗及药物相关不良反应 58.0% 54.6% 治疗及药物相关严重不良反应 21.0% 22.8% 试验结果 Available from /ct2/show/NCT00901901 联合方式 研究 类型 入组人群给药方式研究终点 索拉非尼 +Mapatumumab 期年龄18岁以上 Child-Pugh A BCLC B或 C期 ECOG PS 0