西安医学院第一附属医院血液系统疾病课件再生障碍性贫血

再生障碍性贫血 Aplastic Anemia,西安医学院附属医院血液科 李程亮,8岁的王子文坐在草埔吓围村出租屋的小床上，摆弄着她心爱的海豚毛绒玩具。午后的阳光洒在她的身上，如果忽略她苍白的面庞和没有一丝血色的嘴唇，她与身体健康的同龄人完全没有两样。自去年3月小子文被查出患有再生障碍性贫血后，美丽的校园只能成为她的回忆。42岁的妈妈陈柳玉为小女儿治病已背负6万余元债务，愁出了满头白发。,谁能拯救这个16岁的再生障碍性贫血少年？,徐传洲今年已经16岁，这个年纪的少年，本该在校园里、球场上尽情挥洒青春，但记者昨日在江北第一人民医院血液科病房见到的他，面色苍白，连说出自己的名字都很吃力，躺在病床上的他身形瘦小，像个不满10岁的孩童。,教学目的与要求,1、 掌握本病临床表现、诊断依据、治疗。 2、 熟悉本病的鉴别诊断。 3、 了解本病的有关发病因素，发病机理。,概述,再生障碍性贫血通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合征，病因不明。 主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染、免疫抑制治疗有效。,Williams Hematology 6th,Aplastic anemia results from a failure of blood cell production in the marrow. This results in a markedly hypocellular marrow and varying degrees of anemia, granulocytopenia, and thrombocytopenia. Most cases of aplastic anemia are acquired. The decrease in hematopoiesis may be secondary to toxic effects of offending agents on marrow stem cells; in many cases, however, the pathogenesis is the suppre- ssion of blood cell progenitor proliferation and maturation by auto- reactive lymphocytes. The disease also may occur as the result of an inherited disorder, especially Fanconi anemia. A close association also exists between the clonal hemopathy, PNH, and aplastic anemia.,流行病学：,AA的年发病率在欧美为（4.7-13.7）/100万人口，日本为（14.7-24.0）/100万人口，我国为7.4 /100万人口；可发生于各年龄段，老年人发病率较高；男女发病率无明显差别。,病因学,约半数以上病例因找不到明显的病因，称为原发性再障。 部分病例显然由于化学、物理或生物因素对骨髓的毒性作用所引起，称为继发性再障。 最常见的原因是药用工业或生活中接触到化学物质的中毒或过敏，其次是各种形式的电离辐射，较少见的病毒感染和免疫反应等引起继发性再障的原因如下：,（一）药物及化学物质 1、药物：最常见的致病因素 1）与剂量有关，只要所接触的剂量较大，任何人均能发生骨髓再生障碍，如氮芥、环磷酰胺、6巯嘌呤、马利兰等抗肿瘤药物；一般是可逆的；预后较好。 2）与剂量无关：如氯霉素、保泰松、磺胺类等药物；一般是不可逆的；预后较差。 氯霉素是药物引起再障中最多见的病因。,2、化学毒物：苯是工业用化学物品中用途最广，也是最重要的骨髓抑制毒物。它引起再障似与剂量无关，可能是一种特异性反应，不过长期与苯每天接触比一次大剂量接触的危险性更大。偶尔可以与苯已停止接触后数月甚至数年才出现骨髓抑制现象。,（二）物理因素 各种电离辐射如X线、放射性同位素等除了损伤造血干细胞还可损伤造血微环境，影响干细胞的增殖和分化。损伤程度与接触核辐射剂量有关。,（三）生物因素 再障可以发生于病毒性肝炎之后，丙、乙二型肝炎均可致病。约1020年轻患者在全血细胞减少6周以前有肝炎史。这种病例往往比较严重。通常认为有关的病毒既能影响肝脏，又能影响骨髓，所谓原发性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。,（四）其它 再障可发生于妊娠时，分娩后贫血减轻或缓解。近年发现有少数再障病人的红细胞对补体敏感，也有少数阵发睡眠性血红蛋白尿病例最后逐渐演变成典型的再障。,Immune destruction of hematopoiesis,14,Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia Blood, 15 October 2006, Vol. 108, No. 8, pp. 2509-2519,免疫耐受打破 Th1/Th2失衡 Th1增多IFN和IL2分泌增多CD8+细胞增殖TNF 增多 Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡造血衰竭,分型,根据病情、血象、骨髓象及预后 重型（SAA) 非重型 (NSAA) 中间型和轻型 国内分型 急性型（AAA ）: 重型再障-型（ SAA- ) 慢性型（CAA）：急变后称SAA- 病因分型 先天性和后天性,发病机制：,1、造血干细胞缺陷：（种子 seed） 干细胞具有自我复制和分化作用。再障骨髓的造血干细胞数量减少，CD34阳性细胞和长期培养起始细胞明显减少或缺如。 2、造血微环境缺陷：（土壤 soil） 造血干细胞赖以生存和发育的环境。 造血微环境创造了干细胞增殖、分化所必须的条件。 3、免疫功能紊乱：(虫子 worm) 约半数患者T细胞亚群分布异常 Th/Ts（Th辅助细胞生长/Ts抑制细胞生长）明显低于正常人，使得骨髓细胞生长被抑制，临床应用免疫抑制剂治疗再障有确切效果。,造血干细胞缺陷 “种子” 造血微环境异常 “土壤” 免疫异常（主要） “虫子”,临床表现,1、重型再生障碍性贫血(SAA) 贫血 进行性加重 感染 呼吸道多见、其次消化道、泌尿生 殖道及皮肤粘膜，病原菌以革兰阴 性杆菌、金葡菌和真菌为主 出血 皮肤粘膜和内脏均可出血,2、非重型再障(NSAA) 贫血 慢性过程 感染 上呼吸道感染常见、其次牙龈 炎、扁桃体炎，病原菌为革兰 阴性杆菌和各类球菌 出血 以皮肤粘膜为主,分型（国内）：,20,急性再障（AAA） 慢性再障（CAA） 起病 急 慢 进展 迅速 缓慢 贫血症状 进行性加重 较轻,为首发和主要症状，较轻， 以皮肤、粘膜为主 出血 严重，部位广泛， 除妇女易有子宫出血外， 除皮肤粘膜外， 很少有内脏出血 常有内脏出血 甚至颅内出血 感染 常有且严重， 以呼吸道感染多见， 以皮肤上呼吸道、 合并严重感染者少 肺部感染多见 可发展为败血症、 病情凶险,21,急性再障(AAA) 慢性再障(CAA) 血象（全血细胞减少） 严重 较轻 网织红细胞0.01 绝对值15109/L ANC0.5109/L Plt20109/L 骨髓象 多部位骨髓增生重度 三系或两系减少， 减低，三系造血细胞 至少一个部位增生 均，骨髓小粒 不良，若增生活跃， 中非造血细胞增多， 淋巴细胞相对增多， 巨核细胞明显减少 巨核细胞 或缺如 重型再障II型,国外标准,22,即国内分型的急性再障和重型再障II型 SAA还包括：活检骨髓细胞增生程度25%；若50%需造血细胞数30%,重型,属国内慢性再障范畴,轻型,不典型再障诊断中应注意的问题,26,细致全面的骨髓造血功能评估,实验室检查,血象、网织红细胞 骨髓穿刺检查 骨髓活检 CD4+细胞CD8+细胞比值减低（正常2：1） 染色体核型正常 溶血检查阴性 NAP强阳性,实验室检查,1、血象：全血细胞减少，少数患者可见二系细胞减少，网织红细胞降低。 2、骨髓象： 急性：骨髓增生减低或重度减低，有核细胞显著减少，主要是粒及红系细胞减少，巨核细胞减少或消失。淋巴细胞比例增多，非造血细胞如浆细胞、组织细胞和组织嗜硷细胞增多。,慢性：至少要有一个部位增生不良，如抽取到灶性增生部位的骨髓，可呈骨髓增生活跃，红系和粒系细胞减少不一定很明显，甚至可以增多，但巨核细胞仍减少，一般慢性病例应该多部位骨髓穿刺，同时作骨髓活检。,3、骨髓活检 骨髓活检病理切片上造血组织显著减少，代替以脂肪组织（红髓黄变），其间有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞分布在疏松的间质中。,诊断标准：（1987年我国再障会议商定） 1）全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 2）一般无脾脏大 3）骨髓至少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多，有条件者应作骨髓活检）。 4）能除外其它引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性红血蛋白尿，骨髓增生异常综合征中的难治性贫血等。 5）一般抗贫血药物治疗无效。,急性再生障碍性贫血亦称重型再生障碍性贫血型诊断标准。 1、临床发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。 2、血象 除血红蛋白下降速度快外，须具备以下三项之二项，网织红细胞1，绝对值0.0151012/L(1.5万ul)；白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值0.5109L（500/ul）；血小板20109L（12万ul）。,慢性再生障碍性贫血诊断标准。 1、临床 发病慢，贫血，感染、出血较轻。 2、血象 血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值较急性再生障碍性贫血为高。 3、骨髓象 三系或两系减少，至少一个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例增多、巨核细胞减少；骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。 4、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急性再生障碍性贫血相同称重型再生障碍性贫血型。,诊断与鉴别诊断,一、AA诊断标准 全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高 一般无肝、脾大 骨髓多部位增生减低或重度减低，造血细胞减少，非造血细胞增高，骨髓小粒空虚 除外引起全血细胞减少的其他疾病 一般抗贫血治疗无效,鉴别诊断：全血细胞减少,都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在,39,AA,MDS,PNH,40,鉴别诊断：低增生性MDS,外周血幼稚细胞，包括有核红,骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小/微巨核,病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现,细胞遗传学分析，寻找克隆性证据,FCM分析，造血干/祖细胞比例,本质不同，处理原则不同！,PNH与AA,关系密切，可以互相转化且并存: AA-PNH syn GPI锚连膜蛋白缺乏不仅为PNH的重要发病机理之一 ，同样也参与了获得性再障的发病。 AA PNH多，PNH AA 少 50%再障有小的PNH克隆 FCM检查血细胞CD55和CD59（优于Ham试验） 阴性细胞 10%有诊断意义（Neut优于RBC）,41,自身抗体介导的全血细胞减少,包括Evens综合征和IRP（免疫相关性全血细胞减少症） 表现为全血细胞减少并骨髓增生降低 Ret不低，BM红系比例不低 Th1/Th2低，CD5+B细胞，血清IL-4,IL-10 对糖皮质素和/或大剂量丙球效果好,42,急性造血功能停滞,病前感染（病毒）或可疑药物史 多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障 骨髓可能见到巨原红 可有肝、脾及淋巴结肿大 短期内缓解（1个月） 回顾性诊断,43,急性白血病,通常鉴别不困难 个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍 以儿童和青少年为多（12%ALL） 对皮质激素敏感 外周血和骨髓检查注意幼稚细胞 骨髓穿刺常有干抽，必须活检 短期内（数天数月）出现典型ALL表现 淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断,44,除外引起全血细胞减少的其它疾病 再障分型诊断标准 1、SAA- 起病急，贫血、出血、感染严 重，血象符合下列两条 网织红细胞绝对值15109/L 中性粒细胞绝对值0.5109/L 血小板20109/L骨髓增生广泛重度减低，如SAA-的中性粒细胞0.2109/L称极重型再障 2、NSAA 未达到以上标准 如NSAA病情恶化，达到以上标准称SAA-,二、鉴别诊断 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 血红蛋白尿、Ham试验、蛇毒溶血试验阳性，可发现CD55-、CD59-细胞 骨髓增生异常综合征(MDS) 病态造血，有核红细胞PAS阳性 Fanconi贫血 有发育异常， Fanconi基因阳性,自身抗体介导的全血细胞减少 可检测到自身抗体，网红不降低 急性造血功能停滞 骨髓尾部有巨大原红细胞，1月可恢复 急性白血病(acute leukemia) 恶性组织细胞病(malignant histocytosis),治疗：,一、支持疗法 1、一般处理：祛除病因，不再接触有害物质。 2、对症疗法 1）白细胞低者要注意患者个人及周围环境卫生消毒。 2）有感染应及时有效地抗感染（一般不用氯霉素）。 3）严重贫血者（60g/L给予全血或红细胞输注。 4）血小板低于20109/L或有明显出血倾向者宜及早输注浓缩血小板，预防致命性出血。,二、针对发病机制的治疗 1、免疫抑制治疗 （1）抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG):用于SAA。 马ALG,10-15mg（/kg*d）或兔ALG, 10-15mg（/kg*d）连用5天。 （2）环孢素：6mg（/kg*d）左右，疗程一般长于1年。 （3）其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺、甲泼尼龙等。,2、促造血治疗 （1）雄激素：司坦唑醇（康立龙）、十一酸睾酮、达那唑、丙酸睾酮等。 （2）造血生长因子：特别适用于SAA。G-CSF、EPO等，一般在免疫抑制治疗SAA后使用，维持3个月以上。 3、造血干细胞移植：40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA。,重型再障治疗： 1）骨髓干细胞移植：可使50-80%患者长期存活，需配型。40岁以内、未经输血、未发生感染。（未经输血者骨髓移植存活和可能治愈可达80，如已接受多次输血则存活率下降至4050）。 2）造血细胞因子：红细胞生成素、粒系集落刺激因子、粒单系集落刺激因子。 3）免疫抑制剂：适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障。,重型再障的治疗,52,造血干 细胞移植,免疫抑制治疗,补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞,避免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血,非重型再障治疗： 1）雄激素：首选。刺激造血。坚持用3月以上。 2）改善微循环药： 一叶秋硷：兴奋神经。 东莨菪硷：扩张微血管，解除血管痉挛。,不主张应用的治疗方法, 皮质激素，无效且增加感染机会 大剂量皮质激素：效果差，副作用多 大剂量CTX：非移植者不主张单独应用,54,再障的治疗选择英国血液学标准委员会2003 年龄 3040y 40y 有HLA相合同胞 20y 2040y IST(ATG+CsA) 3月评价疗效 BMT BMT/IST 有效 无效 CsA维持至少 2nd IST 6月，渐减量 3月评价疗效 有效 无效 年龄 40y 年龄40y 3rd IST;雄激素;G-CSF 无关供者BMT 临床试验，支持治疗 HLA精确配型,预防,1、防止滥用对造血系统有损害的药物，特别是氯霉素、保泰松等一类药物， 必须使用时，加强观察血象，及时采取适当措施。 2、长期接触能引起本病的化学、物理因素的人员，应严格执行防护措施，严格遵守操作规程，防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。,预后,非重型再障：多数可缓解甚至治愈 重型再障：约1/31/2患者于数月至1年内死亡 死亡原因：出血和严重感染,summary,The term aplastic anemia describes a clinical syndrome in which there is a deficiency of red cells, neutrophils, and monocytes, and platelets without morphologic evidence of another marrow disorder. Marrow examination shows a near absence of hematopoietic precursor cells and fatty replacement. The disorder can be induced by toxic chemicals (e.g., benzene), specific viruses (e.g., Epstein-Barr virus), or can be inherited (e.g., Fanconis anemia). Most cases occur without an evident incitant and are the result of autoreactive T lymphocytes that suppress or destroy hematopoietic cells. The disease may be ameliorated or sometimes cured by immunosuppressive therapy, especially antithymocyte globulin. For those with a suitable donor, allogeneic stem cell therapy is often curative. The disease, even after successful treatment with immunosuppressive agents, has a propensity to evolve into a clonal hematopoietic disorder such as paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, oligoblastic or acute myelogenous leukemia,Before marrow transplantation and immunosuppressive therapy, more than 25 percent of the patients died within 4