对研发和审评的相关要求ppt课件

CTD对研发和审评的相关要求,Contents,一、CTD格式申报对药品研发和审评的影响,1、CTD对研发和审评的影响,（1）CTD对药品研发的影响 转变研发理念 由孤立、机械、僵化走向系统 质量源于设计的药品研发理念 提升研发水平 正式薄弱环节，切实提高研发水平,（2）CTD对药品审评的影响 转变审评理念 基于CTD格式实施过程中积累的问题和经验，提出各类药品在不同研发、申报阶段的审评策略和技术要求。 提高质量和效率 以信息汇总表为基础建立审评模板，提高效率。 固化审评逻辑思路，保证技术要求的科学性、一致性。,2、后续开展的工作,以CTD为基础进一步调整审评机制 重新划分审评任务管理通道 明确审评策略，制定审评模板 有效整合监管紫苑的探索,仿制药的研发特点 研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效好安全性，在临床上可以互换使用。 基本的研发思路： 分析原研产品的质量特性 进行处方工艺开发以及质量对比 进行人体生物等效性研究 确定处方工艺、建立质控体系，获得稳定性数据,仿制药的审批策略,仿制药申请,注册检验,生产现场核查,审评,审批,提交BE资料,审评,审批,一报一批,提交CMC、BE、标签等，全面、系统地评价药品的质量控制体系，包括商业化生产规模下的生产过程,关注立题、主要质控方法的可行性,注册分类3新药的研发特点 注册分类3实际上是一类特殊的“仿制药” 除以验证性临床试验代替BE试验外，注册分类3和“仿制药”的研发思路并无不同之处。,对注册分类3审评的特殊考虑-1 立题评价：以临床价值为导向，是否能够为中国患者提供有效的治疗手段；避免中国市场出现药品的“万国博览会”现象。,对注册分类3审评的特殊考虑-2 药学审评：“临床”和“生产”并重。 临床申请阶段:关注处方工艺确定的支持性数据和生产规模问题，以及在至少中试以上规模下生产的研制产品和原研产品的质量对比结果。 生产申请阶段：结合临床批次生产信息，全面评价药品的质量控制体系。,对注册分类3审评的特殊考虑-3 临床审评：基于国内外PK、临床试验数据的比较，“桥接”国外上市产品的安全性、有效性信息。,审评策略向审评模板的转化 固化审评逻辑思路，保证技术要求的科学性、一致性。 化学药品IND申请药学审评模板已经开始试行。 年度报告制度也将于近期推出。 化学药品NDA、ANDA申请药学审评模板已以CTD信息汇总表为基础建立。,指导原则体系建设 有效整合注册监管资源的探索,仅1/3的申请企业能过举手发言，先提出的注册申请企业不一定能实现工业化生产，“占号”现象突出。 临床价值和可及性 工业化生产能力 质量控制体系,二、原料药特性鉴定资料要求解读,3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.1.1 结构确证 3.2.S.3.1.2 理化性质 3.2.S.3.2 杂质,3.2.S.3.1 结构和理化性质,3.2.S.3.1.1 结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题药详细说明。 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行解析。 参照SFDA：化学药物原料药结构确证研究技术指导原则,3.2.S.3.1.2 理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度；溶解性；吸湿性，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 要基于制剂生产的特点提供必要的信息，目的是为制剂剂型、辅料种类和及制剂的处方工艺提供必要的信息。,3.2.S.3.2 杂质,以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质、残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，并提供控制限度。对于已知杂质需提供详细的结构确证资料（要求同原料药）。 杂质情况分析表,本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。,杂质谱分析分析杂质的来源 起始原料中引入 中间体 副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步中引入 副产物的相关产物（进一步反应产物） 降解产物,杂质谱分析的意义 从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献比对 为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购 为杂质控制的方法学建立提供必要的信息,杂质谱分析的方法 结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副反应产物 根据副产物的结构推测副产物的后续产物 其他 副产物与终产品的进一步反应产物？ 不同步骤的副产物之间的相互反应产物？,结 语 传统格式 CTD格式：格式服务于内容，以有效落实全面质量控制理念；但无论采用何种格式，技术要求一致。 特性鉴定部分突出了对工艺杂质、降解产物的系统研究和控制，以及对可能影响制剂生产和制剂特性的关键理化性质的研究和控制。,国际注册中CTD申报的经验分享,制剂部分 浙江华海药业,3.2.P.1 剂型及产品组成,产品的外观描述 说明具体的剂型，并已表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行标准 仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的处方,3.2.P.2 产品开发,为整个ANDA中最重要的章节之一。 与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息。 讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。 支持性数据。,3.2.P.2 .1 处方组成,3.2.P.2 .1.1 原料药 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性 如：晶型、溶解性、粒度分布、吸湿性 3.2.P.2 .1.2 辅料 API与辅料的适用性,3.2.P.2 .2 制剂研究,3.2.P.2 .2.1 处方开发过程 例：对于速释片需达到的特性有： 片子的特性 与原研药溶出曲线一致 与原研药的生物利用度一致 稳定性,3.2.P.2 .2.2 过量投料 应说明和分析过量投料的必要性和合理性 （ 3.2.P.2 .2.2制剂相关特性）,3.2.P.2 .3 生产工艺的开发,生产工艺的选择和优化过程 列出生产的单元操作 如:湿法制粒产品典型的单元操作 备料、预混、湿法制粒、干燥、过筛、总混、压片、包装。 时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更,3.2.P.2 .4 包装材料/容器,合适性 保护性（避光、防水） 相容性 安全性 性能（瓶子的密封性、防止儿童打开）,3.2.P.2 .5 微生物属性,符合USP要求 是否需将微生物限度要求收入至常规检测项中 放行产品中的微生物限度状况 在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象 （3.2.P.2 .5 相容性）,3.2.P.2 .6 相容性,（无3.2.P.2 .6 ）,3.2.P.3 生产,3.2.P.3.1 生产商 各个场地的地址以及功能 原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地 片剂的生产场地 片剂的检测和放行场地 包装和贴标签场地 稳定性试验场地 各个场地的GMP声明,3.2.P.3.2 批处方 申报批次和商业化批次,3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 分操作单元做工艺描述 操作，所用的设备，工艺参数 工艺流程图 工艺的简述，包括包装在内的各个单元操作 所用的设备一览表 返工工艺的描述/声明,3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 过程控制 包括取样计划 中间产品的控制 标准、方法、必要的验证汇总 物料平衡 放大批次以及申报批次关键步骤控制的结果汇总 用以证明工艺的可控性,3.2.P.3.5 工艺验证和评价,3.2.P.4 辅料的控制,辅料的一览表 药典收载辅料一览表 生产商，级别/型号，ANDA所用的批号，符合的药典标准 非药典收载辅料一览表 生产商，级别/型号，ANDA所用的批号,3.2.P.4 .1 辅料的质量标准 供应商的标准 申请者的标准 申报标准 全检的标准以及测试频率（前3批，至少每年1批） 申报的减量测试频率 3.2.P.4 .2 辅料的检测方法 非药典收载辅料的测试方法药具体描述 药典收载的方法不必描述,3.2.P.4 .3 辅料的分析方法验证 提供非药典收载方法的分析方法学验证 3.2.P.4 .4 辅料的质量标准的修订 对辅料的指标和可接受限度的修订依据进行讨论 3.2.P.4 .5 来源于人或动物的辅料 要有辅料生产商提供的TSE/BSE声明 尽可能使用合成的或者植物来源的辅料,3.2.P.4 .6 新型辅料 初次在制剂中使用的辅料或者在新的剂型中使用的辅料。 辅料的生产、特性、指标、可接受限度、安全性数据等药在此章节中作详细描述。 推荐使用已经在被批准的药品中使用过的辅料。,3.2.P.5 制剂的质量控制,3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 检测方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 强制降解试验测试条件 ： 样品暴露在强制降解条件下： 暴露至至少有10%的样品被降解（回收率为90%）或者达到最长的暴露时间由回收率测定。 如果样品在特定条件下暴露48小时后的回收率仍然大于90%，则可判断该强制降解条件不是主要的降解途径。 降解物质要根据ICH的要求定出标准并作鉴别。,3.2.P.5.4 批检验结果 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据,3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 包装系统 包装材料的测试 简述检测的项目 最初3批瓶子按照厂家提供的图纸和USP661中有关要求检测合格，除非已经确认的供应商