药物制剂稳定性上课 药剂学课件（山东科技大学）.ppt

1,1,1,2,1,3,第一节 概 述,定义 药物制剂稳定性： 指药品从生产、储藏、直至临床应用的整个过程中，保持其物理、化学和生物学稳定性，并保持其疗效和用药安全。,1,4,第一节 概 述,一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 稳定 指药物在体外的稳定性 药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。,1,5,随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,1,6,二、药物制剂稳定性研究范围,药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 化学稳定性 是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性 是制剂的物理性能发生变化如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,1,7,研究药物制剂稳定性的任务 就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,1,8,三 药物稳定性的化学动力学基础,20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。,1,9,反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、二级反应 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级反应处理。,1,10,（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 积分式为C0-C=k0t 或 C=C0-k0t 式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，其量纲为浓度 .时间-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。,1,11,（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为 积分式为 C=Coe-kt 式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,1,12,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。,1,13,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,1,14,第二节 药物制剂中药物化学降解途径,降解反应,1,15,第二节 药物制剂中药物化学降解途径,有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。,1,16,是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。,一、水解,盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇 此分解产物无明显的麻醉作用。,1,17,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,对氨基苯甲酸,二乙胺基乙醇,1,18,（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,1,19,在pH27范围内，pH对水解速度影响不大。在pH 6最稳定。在pH 2以下或8以上水解作用加速。 而且在pH8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。,二氯乙酸,酰胺水解,氨基物,1,20,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。,1,21,（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。,另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,1,22,二、氧化,氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,1,23,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,1,24,（一）酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,1,25,（二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。,1,26,在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,1,27,（三）其它类药物 芳胺类 如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类 如氨基比林、安乃近 噻嗪类 如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等 这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,1,28,三、其它反应 （一）异构化 异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,1,29,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。 几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,1,30,（二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派干扰 DNA和 RNA的功能，也能与 DNA发生交叉联结。,1,31,（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。,1,32,第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,1,33,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH-,式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。,（一）pH的影响,1,34,1）在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。,2）设Kw为水的离子积 即Kw=H+OH-，故在pH较高时得： lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。,1,35,这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，如下图。这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,pHm,1,36,pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。 硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。,1,37,某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,图11-2 37C普鲁卡因pH-速度图,37C普鲁卡因pH-速度图,1,38,确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算,pHm = pKw lg,一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的pH为9，就是用这种方法确定的。,1,39,前面我们讨论了pH对水解影响的规律。 为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。,1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐二水合物,1,40,pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,1,41,一些药物的最稳定pH,1,42,有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 这些缓冲剂往往会催化药物的分解，因此在药物设计中应考虑,（二）广义酸碱催化的影响,1,43,可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况 如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。,如何观察缓冲剂是否使药物产生分解？,怎么办？,为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。,1,44,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定 含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。 故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇（60%），可使注射液稳定性提高。25C时的t0.9可达1年左右。,（三）溶剂的影响,1,45,相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。,1,46,（四）离子强度的影响,在制剂处方中 加入电解质 调节等渗， 或加入盐（如一些抗氧剂） 防止氧化 加入缓冲剂 调节pH。 因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：,1,47,lgk = （lgko + 1.02ZAZB),lg k - lg k0,图11-3. 离子强度对分解速度的影响,式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,根据上式，相同电荷离子之间的反应 1）如药物离子带正电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图11-3中线），如青霉素在磷酸缓冲液中（pH=6.8）的水解速度随离子强度的增加而增加。,1,48,2）如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低（即图11-3中线）。 3）如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响（图11-3中线）。,lg k - lg k0,图11-3. 离子强度对分解速度的影响,1,49,一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。,（五）表面活性剂的影响,对氨基苯甲酸乙酯 ，用于外伤、烧伤、皮肤擦裂、痔核等以及止痛、止痒。,1,50,这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。 但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。 解决办法： 须通过实验，正确选用表面活性剂。,Why ?,1,51,1、基质 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。 栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。 2、赋形剂 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,1,52,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。 如表11-4所示，硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,1,53,表11-4 30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,1,54,外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。 其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响 光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大 湿度、水分主要影响固体药物的稳定性 包装材料是各种产品都必须考虑的问题。,二、外界因素对药物制剂稳定性 的影响及解决方法,1,55,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。 然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。 温度对于反应速度常数的影响，阿伦尼乌斯方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（一）温度的影响,1,56,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。,1,57,有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间 那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,怎么办？,1,58,光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。,（二）光线的影响,1,59,硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，临床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。 硝普钠的光降解机制：,先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮 水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2、NO3等,1,60,光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等 1、 造成光敏感的原因：药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物 2、如何解决：一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。 这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,1,61,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。 大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。 另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。 如何解决： 1）对于易氧化的品种，除去氧气是防止氧化的根本措施。 2）生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。,（三）空气（氧）的影响,1,62,3）加入抗氧剂 前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。,1,63,此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists) 如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液,1,64,油溶性抗氧剂包括没食子酸丙酯、氢醌、对羟基叔丁基茴香醚(HBA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)和维生素A。 另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂精制时若将其除去，就不易保存。,1,65,1,66,1,67,1,68,（四）金属离子的影响,制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。 铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。,1,69,怎样避免金属离子的影响,1）应选用纯度较高的原辅料 2）操作过程中不要使用金属器具 3）还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,1,70,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。 微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。,（五）湿度和水分的影响,1,71,降解反应的速度通常与环境的相对湿度成正比 如何避免： 1） 对于一些易水解的药物(如头孢类抗生素）在处方中应避免使用吸湿性辅料,在加工中尽量避免水的使用,必要时还应对生产环境中的相对湿度进行控制。 2）包装可选用铝塑包装等密封性能好的材料。,1,72,（六）包装材料的影响,包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品。 药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。 包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,1,73,鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择。,1,74,第四节 固体药物制剂稳定性的特点,一、固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。,1,75,固体剂型的主要特点： 系统不均匀性。如片剂、胶囊个体间含量有差异,分析结果难以重现。 固体药物分解慢,稳定性试验时间长。 一些易氧化的药物,氧化作用往往限于固体表面,内部分子被保护起来,表里变化不一。 由于这些特点，说明了研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。,1,76,二、药物晶型与稳定性的关系 物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。 但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态(crystal habit)或称晶癖和结晶习性 结晶内部结构具有不同的类别称晶型(crystal form)。 不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。,1,77,在药物生产中发现一些药物如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等的稳定性与晶型有很大关系。 利福平有无定型 熔点172180C（分解） 晶型A 熔点183190C（分解） 晶型B 熔点240C（分解）。 无定型在70C加速实验15天，含量下降10%以上；而晶型A和晶型B在同样条件下，含量下降1.5%4%，室温贮藏3年，含量仍在90%以上。 氨苄青霉素钠有A、B和C三种晶型，C型稳定性较好，A型与B型次之。,1,78,另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。,1,79,三、固体药物之间的相互作用 固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解 例如：由于非那西丁的某些毒副作用，故逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（APC）。 现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。含有对乙酰氨基酯的片剂在37C加速实验，游离水杨酸增加的情况见图,1,80,复方乙酰水杨酸片37C加速实验,. 乙酰水杨酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁 . 乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因 ; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;,含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加,加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显著加速,1,81,第五节 药物稳定性试验方法,本方法是根据中国药典2000年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的 稳定性试验的目的 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期,1,82,稳定性试验的基本要求是： 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。 药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；,1,83,原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品的量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在10 000片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。其处方与生产工艺应与大生产一致；关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的1/10至少也应达25 000-50 000片,有条件的研究单位也可考虑。,1,84,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致； 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致； 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,1,85,稳定性重点考察项目 稳定性重点考察项目见表11-7：,1,86,1,87,1,88,1,89,一、影响因素试验 原料药要求进行此项试验,Why?,探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。 供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,1,90,（一）高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。 若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,1,91,（二）高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（ 755 ）及（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度60%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,1,92,恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.560C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%, 25C）。,1,93,（三）强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。,1,94,应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。,1,95,二、加速试验 加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。 原料药物与药物制剂均需