课件：经典文档非酒精性脂肪肝.ppt

非酒精性脂肪肝,脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战 非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义 非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,非酒精性脂肪肝并非良性病变！,脂肪肝病情严重程度被忽视,方法：420例社区确诊的脂肪肝平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。 结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。 53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。,SFL和NASH代表不同的临床背景和自然转归,132 NAFLD 随访9 年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。 SFL 和NASH总的死亡（P0.05）；肝脏相关死亡率， SFL（2） NASH（10）. SFL肝硬化发生率（4） NASH（22），P0.01. 肝外恶性肿瘤、心血管疾病和终末期肝病是三大主要死因.,Matteoni CA. Gastroenterology 1999;116:1413-19.,非酒精性脂肪肝临床死因排序,第一：肝外恶性肿瘤死亡 第二：冠心病 第三：肝病,内容提要,概念 流行病学 非良性疾病 病理生理机制 诊断与治疗 病例分享,9,概念介绍,脂肪沉积肝组织超过30%病理面积FLD（fat liver disease） 常规影像提示脂肪肝：33% 脂肪沉积+炎症损伤G2以上=脂肪性肝炎（Nash） 脂肪性肝硬化：临床诊断为主。,10,概念介绍,单纯脂肪肝：肝脏炎症级别未达到2级水平 脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平2级以上(Nash) 脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或影像学发现肝硬化证据，除外其他原因 酒精性脂肪肝AFLD 非酒精性脂肪肝NAFLD,11,酒精性脂肪性肝病 (AFLD),非酒精性 脂肪性肝病 (NAFLD),其他已知病因的脂肪性肝病 (NAFLD),脂肪性肝病(Fatty Liver Disease, FLD),流行病学,13,美国慢性肝病原因分类,1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597. 2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18. 3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562. 4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0. 5. Adapted from /new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02. 6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18.,非酒精性脂肪肝与相关综合征,向心性肥胖（55-90） 2型糖尿病（30-50） 胰岛素抵抗（100） 高甘油三酯血症（50-70） 高血压（3065）,15,NASH肝硬化：肝脏相关死亡的几率有多高？,在平均7年中为22（Hui 2003）n=23 死亡率与HCV相似（Hui 2003） 总死亡率在10年中为84 EASL，2007,但46例HCV中8人发展为HCC,16,“静态性NAFLD”的临床-组织学研究(Sorrentino,2004),80例符合下列4个标准纳入临床-病理研究 MS（代谢综合征）表现 BMI35至少15年 ALT，AST，GGT正常 无饮酒，无其它肝病史 “临床静态性NAFLD”：占98% 结果： “静态性NASH”占72.5%，有2个突出的非炎性改变，气球样变及核糖原化 “静态性NASH”者中，32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化,17,前瞻研究NASH的纤维化进展（Fassio ,2004）,初次肝活检后：4.3年（3-14.3年）有31.8 %的NASH呈纤维化进展 纤维化的进展速率0.059纤维化单位/年，约相当于慢性HCV感染进展速率（0.12单位/年）的一半，但严重者可达0.28单位/年,病理生理机制,19,细胞因子（TNF- ),NAFLD的发病机制,四步骤学说,20,2DM,高血压,高脂血症,肥胖,脂肪肝,高尿酸血症,代谢综合症与脂肪肝的关系,21,内皮功能 不良 脂肪肝 血脂紊乱 高尿酸血症 肥胖,2型糖尿病 高血压 全身动脉 硬化,动脉硬化 并发症： 冠心病 脑卒中 肾病（糖尿病 肾病） 血管病变 痛风 肿瘤,代谢综合症疾病谱演变,高居 疾病 死亡 首位,22,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 1%,纤维化,50%,15%30%,30%40%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 Fan JG, et al. JGH, 2007;22:794-800.,50%,10%-40%,NAFLD的临床特征,代谢综合征,T2DM,心脑血管卒中 肝外恶性肿瘤,肥胖症,50%,50%,10%-40%,50%,15%30%,50%,10%-40%,50%,23,胰岛素抵抗（IR）与NAFLD,IR：是一种对胰岛素反应障碍的状态 IR是NAFLD的普遍现象，参与多重打击，也是代谢综合征发生的病理生理基础 并非所有的肝脂变与IR相关，如：FHBL、HCV等的IR发生率较NAFLD为低 IR： HOMA-IR指数空腹胰岛素空腹血糖/22.5, HOMA值2 胰岛素敏感指数(ISI)=10000/(空腹血糖空腹胰岛素) (OGTT平均血糖平均胰岛素) 的平方根, ISI值6,24,FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调,胰岛素是能量稳态、糖脂代谢及血管内皮功能的调节激素 IR与能量稳态 IR为食物利用受限/能量需要时利于存活的能量节俭机制 IR使脂肪作为能量储存，减少能量消耗 多吃少动，内脏型肥胖是引起IR最重要环境因素,FLD的IR与糖脂代谢及内皮功能失调,基本的代谢缺陷及血管内皮功能失调 脂解：肝内脂肪62-82%来自AT释入血浆FFA 葡萄糖清除:葡萄糖利用较正常人减少50%，类似于控制良好的T2DM 反应性高胰岛素血症 内皮功能不全，血管舒张功能受损,26,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源 Donnelly KL JCI 2005,肝脏内的甘油三酯 60来自血清未酰化脂肪酸(自体释放入血) 26来自重新合成 15来自膳食,外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导致NAFLD病人肝脏脂肪堆积,27,NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用,影响抗病毒治疗的疗效 肥胖对抗HCV的影响 干扰素对肝脏脂变的影响 线粒体功能不全与CYP2E1活性改变对药物代谢的影响,28,NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用,NAFLD对其他肝病的发病及进展所起的辅因子作用 遗传易感性 慢性氧应激 凋亡敏感性 对细胞损伤反应失调 纤维化、肝细胞再生及生物潜能的肝干细胞改变 代谢综合征组分的影响,29,NAFLD的循环功能不全,大多数NAFLD表现内皮功能不全（一种全身性改变），血管异常类似于MS患者，内皮功能不全是血管疾病的早期改变。 血流介导致血管舒张下降（flow-mediated vasodilation，FMV)，NASH尤为明显。 颈动脉内-中膜（IMT)增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者与冠心病关系密切。 NAFLD/NASH的10年预测心血管事件危险性升高,Willanova2005, Mcpherson2005,Targlor2005,Musso2005,Anania2005,Ekura2006,NAFLD的循环功能不全,FMV下降/IMT升高与肝纤维化的程度密切相关 NAFLD与动脉硬化形成的关系超过其与MS表型的相互关系 NAFLD/NASH的心血管疾病的危险性可先于肝衰竭之前,NASH伴心血管疾病的死亡率较NASH引起的代偿性肝硬化的死亡率为高,临床表现,33,代谢综合征的临床表现,肥胖/腹型肥胖 糖耐量损害/T2DM 高血压 血脂异常：TG、APOB、LDL、HDL 微量白蛋白尿 高尿酸血症/痛风 慢性炎症标志物：CRP、促炎症细胞因子（IL-1、TNF等） 交感神经活性：心率可变性 纤溶和凝血病变 低心脏-呼吸适应性 NAFLD/NASH 多囊卵巢综合征,34,Fat,abdominal,cutaneous,就MS综合症危险性而言，脂肪分布较 BMI更重要,35,400名非酒精性脂肪肝病人（NAFLD）的症状和体征 Ramesh & Sanyal 2005,诊 断 我们根深蒂固的以病毒性肝病基础建立的肝病诊断体系不适用于脂肪肝！,37,NAFLD实验室检查 （1）：肝功能检查,转氨酶（ALT/AST）病情严重程度无关 肝功能异常和正常病人中B超检查发现的NAFLD患病率无差别（25 vs 20%） 肝功能正常和异常的NAFLD病人中组织学病变严重程度无差别 碱性磷酸酶/GGT,38,ALT在脂肪性肝病中的诊断意义有限,美国NHANES-III ：15676人调查，69的转氨酶增高不能归因于ALD、病毒性肝炎、血色病、药物性肝损，认为主要与NAFLD及MS有关 4090的无症状性转氨酶增高最终诊为NASH 80 NAFLD转氨酶正常，单纯性FL也可出现转氨酶增高 NASH约4050ALT增高通常小于3ULN，但其水平与疾病严重程度无关,39,GGT的诊断意义,GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天 GGT增高与肝细胞损伤及修复相关，饮酒可直接诱导GGT增高，但不能区分酗酒的情况 GGT持续增高为IR的独立危险因素，是肥胖NAFLD/HCV相关脂肪变的有价值参考指标 GGT增高与高TG血症、DM的存在相关 GGT/ALT大于1，可反映NASH的进展 脂肪肝患者无原因GGT下降，提示脂肪肝病情恶化。,40,CRP诊断意义,是分子量115140103的血清球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤68小时血浓度升高10100倍以上 CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNF有关 IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标 由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标,41,影像学评估（1）,非创伤性检查，便于动态随访观察 脂肪的分布，脂肪肝的程度，显性肝硬化 腹型肥胖 腹腔内脂肪面积100cm2 内脏脂肪面积/皮下脂肪面积比（V/S）4 超声对脂肪肝轻、中、重的评估与CT肝/脾比值（1,0.7-0.5,0.5）的评估可不相一致，敏感性超声CT，影像与组织学无相关性。 肝表面、肝边缘、脾面积改变有助于动态观察肝纤维化进展 不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现 影像学家观察结果不一致性,42,影像学评估（2）,超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性33%时敏感 超声 CT,敏感性：60100 阳性预测值：62,敏感性：93 阳性预测值：76,Saadeh 2002,Ruhl 2004,Saadeh 2002,Browning 2004,43,肝活检的指征,无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST /ALT1者 戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者 经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者 灶性脂肪肝 探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病 伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 肝活检的费用与风险的评估,44,肝活检诊断区别NAFLD NASH,有相关的临床/实验室特征 影像学提示“脂肪肝” 排除其它疾病,有其它/叠加诊断需要排除 影像学检查发现不能解释的肝肿大且/或肝功能异常,ANA/SMA阳性 高铁蛋白 怀疑药物引起的肝损,“典型的”病人不需要 存在以下情况时需要,有相关的临床/实验室特征 影像学提示“脂肪肝” 排除其它疾病,有相关的临床/实验室特征 影像学提示“脂肪肝” 排除其它疾病,45,NASH目前治疗策略的理论基础,胰岛素抵抗(IR)与NASH的进展密切相关，是目前治疗的主要靶向 针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包括 减少外周脂解 减少禁食后的胰岛素水平 减少TNF并增加脂联素水平 减少氧应激。 针对氧应激治疗的直接目标 维持肝内潜在的生理氧化还原作用 降低炎症和凋亡前通路的活性,46,对NAFLD诊治存在的误区（1）,仅限于内分泌/营养专业领域范畴诊治 约20%NAFLD病因不明 至少1/4NAFLD伴发其他肝病 约1/3NAFLD并不肥胖 糖尿病发生NAFLD危险性随病程延长增加，随访5年内约36%，但超过10年增加2倍，因未能及时就诊肝科常误诊（Gastroenterology2004） 把NAFLD仍视为良性非进展性疾病 对血清转氨酶水平的错误评估 单纯性FL也可出现ALT升高 NASH患者约40-50%可ALT升高，但其水平不能评估疾病严重程度 过分依赖影象评估：局限性、评估标准、影象学家队伍 一味强调肝活检的作用 （EASL2007）,47,对NAFLD诊治存在的误区（2）,错认为只有排除诊断后才能确诊 习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，忽视代谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查 偏废或无法坚持基础治疗 缺乏对药物干预合适指征、疗程（通常3月）、安全性及针对性评估指标选择的认识 忽视医患关系、患者自我验效、长期（20-30年）随访依从性必要性的认识 Angulo2006， Farrell2005， Ratziu2006，EASL2007,48,多烯磷脂酰胆碱(易善复)对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势 多烯磷脂酰胆碱(易善复)等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱(易善复) 等,（非）酒精性肝病诊疗指南, 中华肝脏病杂志， 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006，3,脂肪肝治疗指南推荐,49,易善复 多烯磷脂酰胆碱的治疗意义,生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸 降低ROS，改善脂质过氧化（与第二次打击有关） 抑制肝纤维化进展 刺激胶原酶产生 抑制肝星状细胞活化 减少过氧化物的产生 保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂 肝脏靶向性：肝脏浓度高 改善脂质代谢 有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I级） 安全性良好 经典的多功能保肝药，临床应用已50余年,E.Kuntz H.-D. Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866,50,多烯磷脂酰胆碱的作用机理,改善和调节肝细胞内的脂质代谢 保护和稳定肝细胞膜 修复受损的细胞膜和细胞器生物膜 延缓肝纤维化进程 修复血管内皮细胞膜损伤？,氧化应激和脂质过氧化是NAFLD致病机制！,发生在哪里呢？,发生在线粒体！,ya,氧化应激失平衡所在部位,线粒体是细胞生命活动的控制中心,氧化磷酸化中心,细胞凋亡调控中心,细胞呼吸链中心,线粒体,IR状况下氧应激介导的损害,氧应激介导的膜损伤（全身损伤）,对细胞成分和生物膜起直接损害作用 OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反应，O2- 和H2O2 主要与细胞蛋 白质起反应 线粒体膜通透性转变（MPT）；分子量1.5KD的溶质分子自由通透 大分子积聚引起的细胞肿胀,渗透性及酶活性改变(Monte,2005) 脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化 细胞内信号途径及基因表达的改变 细胞内Ca2+ 、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等 细胞间信号分子改变 内毒素（LPS）、NF-K B、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNF及其受体（TNF-RI）在促炎症和细胞毒起关键作用 抗氧化能力,细胞膜结构和功能,维持细胞的结构完整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点,膜的流动性功能无处不在,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,自由基,GSH等抗氧化剂,肝功能损伤,对有害物质的 耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,胞膜破裂 磷脂丢失, 脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,易善复有效修复肝细胞膜,易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常1,1 刘梅等.肝脏.2006;11:43-5,人体必需的磷脂, 肝细胞膜、细胞器膜的基本构架,易善复 (多烯磷脂酰胆碱PPC),Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919,易善复进入肝脏,补充丢失的磷脂,易善复胆碱和甲基的供体,多烯磷脂酰胆碱,3个 CH3,改善细胞膜的流动性,促进脂肪、胆固醇代谢 保证信息传递 体内转甲基代谢,胆碱,膜磷脂的甲基化 维持Na+K+ ATP酶活性,易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能,药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、 糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因 肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失 易善复 人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架 修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构 从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹 有效促进肝功能恢复 - 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 - 加强肝细胞对有害物质的耐受性 - 提高解毒功能,修复生物膜可以是治疗氧化应激损伤的一种方式,1,2,3,4,修复生物膜,拮抗氧应激/脂质过氧化,抗炎、抗凋亡,抗纤维化,69,易善复有效治疗NAFLD，改善脂质代谢,申泽.中华现代临床医学杂志.2007;5(8):693-4,易善复对非酒精性脂肪肝治疗有效率高达91%，有效改善甘油三酯水平 易善复比其它保肝药品更适用于脂肪肝患者,治疗组：100例给予易善复15ml静脉滴注/日x 4周，后为口服每次456mgx3次/日 x4周； 对照组：100例给予甘利欣60ml静脉滴注/日x 4周，后为口服每次150mgx3次/日 x 4周,病例介绍：病例1,男性，汉族，51岁，以不明原因谷丙转氨酶持续升高10年为主诉收住一附院肝病科。无自觉症状。无任何阳性体征。 ALT：80160IU/L,GGT:34IU/L,血糖及糖耐量正常，不伴肥胖。 病毒、酒精、药物、自身免疫性、血管、遗传性全部阴性 家族史：父亲一直转氨酶升高十余年，62岁时肺癌，住院化疗时发现肝硬化，因肝硬化而中断化疗。,HBVHCV免疫组化,胶原染色,脂肪肝,病例1,肝组织学示脂肪性肝炎：G2S1 易善复针剂6支/天，+超氧治疗10次 序贯易善复胶囊3月，转氨酶无下降，继续易善复胶囊方案 治疗6个月：2009-11-12：入院评价：转氨酶正常。脂肪肝影像无改变。 还在随访中,病例2,23岁男性，汉族，因CT示重度脂肪肝就诊，转氨酶正常，GGT正常，主诉：大汗，腰背酸痛3月 病毒全部阴性 肥胖：IBM指数：93kg/171cm,腹型肥胖 空腹血糖：5.7mmol/L 入院目的：系统评价,病例2结果,肝脏病理：80%肝脂肪变性，肝组织水肿。G1S1. 糖耐量异常、胰岛素抵抗、高血压诊断确立 颈动脉内膜斑块形成 大血管未见硬化改变 心肌缺血无 视网膜未见改变 酒精+家族性代谢疾病史：父母亲均有糖尿病，父亲有高血压,治疗：,基础治疗：运动+节食 膜保护剂：易善复针剂8支+胶囊6粒序贯治疗 针对斑块：阿司匹林+降低血脂+氧化应激调定（高压臭氧） 大汗和腰背疼痛缓解，全身较舒适，目前口服易善复、阿司匹林、降低血脂和饮食运动，目前在随访中,病例3,女性，回族，64岁，以黄疸，腹胀，尿少月余，呼吸急促3天为主诉收住。 患者被诊断为原发性胆汁性肝硬化3年余，一直服用熊去氧胆酸。 查体：肥胖，皮肤重度黄疸，全身性水肿，腹水大量，腹肌紧张，压迫造成呼吸困难 空腹血糖16mmol/L，bill：136mmol/L，白蛋白19g，PTA：23%,诊断,既往史：肥胖40年，糖尿病史10年，冠心病6年，皮肤有瘙痒 诊断：肝硬化失代偿，慢性肝衰竭，原发性腹膜炎，2型糖尿病，冠心病， 治疗：保肝、抗炎、支持 入院后检查：肝抗原抗体谱阴性，血沉正常，球蛋白水平不高，病毒学指标全部阴性，血管性肝病除外。不饮酒 非酒精性脂肪性肝硬化,点评,非酒精性脂肪肝肝硬化阶段多已到老年期，排除病毒感染联合代谢综合症组分存在即可临床诊断 需注意影像不是必须的（？）,病例4,女性，汉族，84岁 以原发性胆汁性肝硬化3年，原发性腹膜炎入我科 查体：精神可，肝硬化表现：消瘦，腹水大量，肌紧张，尿量少200ml/天 肝功：白蛋白：23g/L，球蛋白不高，血沉、肝抗原抗体谱、免疫球蛋白定量全部正常 糖尿病20年，冠心病10年,诊断：非酒精性脂肪性肝硬化,原发性腹膜炎 2型糖尿病 冠心病 治疗：易善复针6支/天，活血类药物（丹参） 抗炎，白蛋白支持 腹水减少，尿量2100ml/天 出院,点评,非酒精性脂肪肝硬化到了终末期阶段，治疗与其他肝硬化区别不大。但抗菌素选择类似糖尿病人 诊断以临床诊断即可 治疗：易善复+改善微循环药物效果明显，尤其在脂肪肝伴肝区不适或极度疲乏患者。症状改善快且明显。,FLD统一发病机制学说 “二次打击”理论,初次打击 IR/游离脂肪酸（FFA）脂肪肝 对二次打击敏感性 二次打击 氧应激/脂质过氧化、细胞因子凋亡、坏死、慢性炎症、纤维化 适应性反应：对其他内外源性损害因子应激反应,归结到两点,胰岛素抵抗 氧化应激失平衡,慢性、亚临床炎症造成微小膜损伤并日积月累，起始部位在血管内皮细胞,氧应激（oxdative stress)定义,是能量代谢细胞呼吸的生化反应 促氧化与抗氧化系统之间的动态平衡失调 反应性氧化物（ROS）及代谢产物、脂质过氧化明显增加 机体抗氧化防御机制减退，不能控制氧应激脂质过氧化产生的损害,氧化应激发生的部位线粒体,氧应激介导的损害（线粒体）,氧应激介导的膜损伤（全身损伤）,对细胞成分和生物膜起直接损害作用 OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反应，O2- 和H2O2 主要与细胞蛋 白质起反应 线粒体膜通透性转变（MPT）；分子量1.5KD的溶质分子自由通透 大分子积聚引起的细胞肿胀,渗透性及酶活性改变(Monte,2005) 脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化 细胞内信号途径及基因表达的改变 细胞内Ca2+ 、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等 细胞间信号分子改变 内毒素（LPS）、NF-K B、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNF及其受体（TNF-RI）在促炎症和细胞毒起关键作用 抗氧化能力,非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化,NAFLD是胰岛素抵抗在肝脏的具体体现，是MS组成成分 NAFLD患者常见的死亡原因 心血管疾患 恶性肿瘤、 肾功能不全 肝衰竭 但各型慢性肝损伤发生率可达25% 预防：其对心血管疾病具有远期预测意义，NAFLD是心血管疾病的独立危险因素 NAFLD患者生活质量明显降低，类似于原发性胆汁性肝硬化,NAFLD的临床意义,NAFLD-OLMSTED郡MINNESOTA 定群研究 （Adams 2005）,Rochester 流行病学研究项目 19802000， 人群124,000 NAFLD的诊断：脂肪肝到合并代谢综合征的隐源性肝硬化影像学或活检 NAFLD的自然史“被忽视的程度令人吃惊” 在估计的500010000名病例中只发现了420例 说明诊断上有选择偏倚,420例中：7人因肝脏相关原因死亡，肝硬化是NASH人群中第3大死亡原因 而在对照组，肝硬化是定群中所有死亡人数的4.1%第13大死亡原因,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,自由基,GSH等抗氧化剂,肝功能损伤,对有害物质的 耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,胞膜破裂 磷脂丢失, 脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,易善复有效修复肝细胞膜,易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回