化疗科-妇科恶性肿瘤的化疗

化疗的优势,手术、放疗的局限性： 对已发生转移的实体瘤等的全身治疗无能为力 难以彻底消灭亚临床的肿瘤细胞，治疗后常有复发 综合治疗的一部分,应用范围,1. 根治性治疗-恶性滋养细胞肿瘤 2. 与手术合并治疗-各种妇癌 1) 术前化疗：缩小肿瘤，提高肿瘤切除率，减少转移，常用于晚期卵巢癌。 2) 术中化疗：杀灭手术时在伤口及进入血循环的癌细胞，以减少局部复发及血行性播散。 3) 术后化疗：消灭体内已存在的亚临床病灶或残留病灶，化疗始于术后7-10天。,3. 与放疗合并治疗-各种妇癌 1) 化疗与放疗同时或在放疗前应用，以提高肿瘤对放射的敏感性。 2) 化疗在放疗前、后交叉应用，两者协同抗癌以及控制可能存在的亚临床病灶。 3) 晚期肿瘤，化疗为放疗创造条件，缩小肿瘤及解除并发症。 4. 腹腔化疗-卵巢癌,5. 区域性化疗：不能切除的局限性肿瘤或手术、化疗后局部复发，常用动脉插管化疗或介入化疗-宫颈癌、宫体癌的盆腔复发。 6. 肿瘤局部用药： 1) 局部敷贴-外阴癌、阴道癌、宫颈癌。 2) 瘤内注射-宫颈癌、绒癌转移性结节。 7. 晚期妇癌的姑息性治疗-卵巢癌、宫体癌、宫颈癌。,妇科常见恶性肿瘤,恶性滋养细胞肿瘤 上皮性卵巢癌 卵巢生殖细胞肿瘤 子宫颈癌 子宫内膜癌 子宫肉瘤,恶性滋养细胞肿瘤,第一线药物： 5-Fu、MTX、KSM 第二线药物： 6-MP, VLB, VCR, AT-1258, NH2, CTX, BLM, VP-16, DDP等,GTN分期和评分,根据患者评分分为低危组（0-6分）和高危组（7分） 诊断按照罗马数字、和进行分期，然后以冒号分隔，再用阿拉伯数字表示确切的各危险因子评分之和 如 期：4分，期：9分,复旦大学附属肿瘤医院对绒癌和侵蚀性葡萄胎结合临床分期及FIGO评分，采用个体化分层次治疗。,期病例,MTX每天1416 mg/m2静脉滴注，共5天， 疗程间隔2周。 KSM每天0.30.4 mg/m2静脉滴注，共5天， 疗程间隔2周。 MTX-CF方案， 疗程间隔2周。,期和FIGO评分7分的病例,MTX+KSM方案： MTX每天0.30.4 mg/kg静脉滴注，共5天； KSM每天8g/kg静脉滴注，共5天。 每3周一疗程。 5-Fu+KSM方案： 5-Fu每天2528 mg/kg静脉滴注，共5天； KSM每天8g/kg静脉滴注，共5天。 每3周一疗程。,期和FIGO评分7分的病例,5-Fu+ACTD为主，配合多种药物、多途径化疗。 EMA-CO(EP)方案。 MOMK (MOFK)方案： MTX每天1020 mg静脉滴注，共5天， 或5-Fu每天10001250 mg静脉滴注，共5天； ACTD每天400 g静脉滴注，共5天； VCR第1天静脉注射2 mg； HN2第1、3、5天静脉注射5 mg。 每3周一疗程。,EMA-CO/EP方案,疗程 (EMA) 第1天 VP16 100mg/m2, ivgtt, KSM 0.5 ivgtt, MTX 100mg/m2, ivgtt, 12h 第2天 VP16 100mg/m2, ivgtt, KSM 0.5 ivgtt, CF 15mg, im, q12h x 4（自用MTX后24h开始） 疗程 (CO) 第8天 VCR 1 mg/m2, iv CTX 600 mg/m2, iv 第15天 开始下一个周期 疗程 (EP) 第8天 VP16 150 mg/m2, ivgtt, 12h DDP 75 mg/m2, ivgtt, 12h,耐药绒癌,EMA-CO方案 PVB方案 DDP 20mg, ivgtt, d1-4 VP16 100mg, ivgtt, d1-4 BLM 10mg, ivgtt, d1-4 间隔3周重复 VIP方案 VP16 100mg/m2, ivgtt, d1-5 IFO 1.2g/m2, ivgtt,d1-5 DDP 30mg/m2, ivgtt, d1 间隔3周重复,动脉介入化疗： 肝、盆腔等转移灶 静脉化疗出现耐药者,疗效观察,治疗中每周测血-HCG测定。 停药后12-14天复查胸片。 发现无效者应及早更换药物，以免肿瘤耐药性产生。 化疗有效是指一个疗程化疗后HCG水平下降1个对数。 治疗后体检肿瘤消退，肺转移灶消失及血-HCG测定转阴性，每周一次，连续5次以上阴性者，作为近期治愈的标准。,如果HCG超过连续3周稳定不降或又开始回升，或在第一次化疗后18天内HCG没有下降1个对数，则说明化疗不敏感。 若连续两个疗程化疗无效，认为患者已耐药，需换用更为强烈的化疗方案。,如何减少耐药？,疗前查清病灶，制定合理的个体化治疗方案 正规，足量，适当的间隔时间 晚期病例联合化疗 大病灶（单用化疗不能消除者），单个病灶可手术或放疗，多个病灶用放疗 密切观察，出现耐药应及早换药 保留子宫者，适当增加疗程数 晚期绒癌巩固治疗 免疫促进剂,停药指征,早期病例，化疗达完全缓解后，即原发灶及肺转移灶完全消失，血HCG水平降至正常范围，无临床症状，再继续1-2个疗程化疗。 保留子宫者，应增加1-2个疗程。 晚期病例，治疗达完全缓解后，需继续3-4个疗程化疗。,随 访,随访时间：治疗后 1年内，每月检查一次。1-2年每 3个月检查一次。2-5年每6个月检一次。5年以上每年检查一次。 每次复查：体检、盆腔检查、胸片、血-HCG定量等。 保留生育功能者，嘱避孕2年。,上皮性卵巢癌,浸润性癌 浆液性 粘液性 内膜样透明细胞 纤维上皮瘤（Brenner） 未分化肿瘤 交界性肿瘤（低度恶性潜能） 种植：非浸润性 / 浸润性 原发性腹膜癌,目前卵巢癌临床治疗三大突破性进展,手术病理分期 最大限度的肿瘤细胞减积术 铂类及紫杉醇类联合药物化疗,早期卵巢癌,低危：A和B期，分化为1、2级 GOG前瞻随机试验，5年生存率：马法兰组96% vs观察组94%，不需要进一步的辅助治疗。 高危：分化差、透明细胞癌、包膜有肿块、表面赘生物、腹水或腹腔冲洗液有恶性细胞、术前破裂、深度粘连、非整倍体肿瘤者 需要辅助治疗：化疗或全腹放疗。,GOG(1995)，IB、IC期（高危），3个疗程 DDP+CTX vs 腹腔内32p，铂类化疗者无进展生存期较放射性胶体治疗者高31%，顺铂组的复发率36%，低于32P组（HR=0.641）。 意大利GICOG多中心试验也证实这一结果，但总体生存率无差别。,早期卵巢癌的期随机试验,早期卵巢癌的期随机试验,GOG正在进行的临床试验 有高危因素的、期患者，卡铂+泰素3疗程后随机分组： 低剂量泰素周疗（40mg/周）26周 对照组：观察 高危期患者定义为A或B期，分化3级，C期，或透明细胞癌。,早期卵巢癌辅助治疗的建议,早期低危患者：不推荐进行辅助化疗。 早期高危患者： 高危期上皮性卵巢癌应予以辅助化疗，方案取决于患者总体健康和身体状况。 大部分患者可采用3-6个疗程的卡铂和泰素化疗。 GOG随机试验，早期高危卵巢癌PC方案(Paclitaxel 175 mg/m2，3小时，Carboplatin AUC7.5，30分钟，每3周重复) 化疗6个疗程vs3个疗程，肿瘤复发率未见明显降低，而化疗毒性明显增加，对于早期高危患者术后PC方案化疗3个疗程即可。 虚弱患者可采用卡铂或泰素单药、短期化疗。,晚期上皮性卵巢癌,全身化疗是晚期上皮性卵巢癌的标准治疗。 从1970年代后期DDP问世以后，铂类为基础的联合化疗成为美国最常用的方案。 1980年代，泰素研制成功。 1990年代泰素开始应用于联合化疗中。 有效化疗药物 烷化剂：Melphalan, CTX, CB-1348, Thiotepa, AT-1258等 非烷化剂：DDP, ADM, VP-16, HMM, Taxol等,铂类一线化疗,CAP方案: DDP 30mg, ivgtt ，d1-3 ADM 50mg, ivgtt，d1 CTX 400mg, iv，d1-3 间隔3-4周重复 CHAP方案: CTX 600mg/m2,iv，d1 HMM 150mg/m2, po，d8-21 ADM 25mg/m2, ivgtt，d1 DDP 50mg/m2, ivgtt，d1 间隔3-4周重复,铂类一线化疗疗效,总体反应率：70-80 完全缓解率：50 部分缓解率：25,泰 素,晚期卵巢癌治疗中的下一个重要发展是，泰素应用于化疗方案。 一系列前瞻性的随机临床试验证实泰素成为晚期上皮性卵巢癌的推荐方案。 泰素极为有效，期临床泰素对先前治疗过的患者，总体反应率36%，有效率高于DDP。 McGuire等GOG 111试验显示，每组均进行6个疗程，DDP（75mg/m2）和泰素（135mg/m2）联合化疗组优于DDP（75mg/m2）和CTX（600mg/m2）组，在亚满意手术切除病例中，泰素组可降低36%的死亡率。,III 和 IV期上皮性卵巢癌患者的生存率：一项欧洲协作组的研究，比较DDP和泰素或DDP和CTX化疗结果,III期上皮性卵巢癌患者生存率：GOG 158 比较卡铂+泰素 vs DDP+泰素的疗效 上图：治疗组生存率 下图：治疗组（肉眼病灶Vs显微镜下病灶）患者生存率,Outcomes of GOG0182-ICON5 Trial,Arm Cases PFS OS Median HR 95% CI Median HR 95% CI C+P 864 16.1 1.000 40.0 1.000 C+P+G 864 16.4 0.990 (0.884-1.107) 40.4 0.978 (0.838-1.141) C+P+D 862 16.4 0.998 (0.891-1.117) 42.8 0.972 (0.832-1.136) CTCP 861 15.3 1.094 (0.979-1.224) 39.1 1.068 (0.918-1.244) CGCP 861 15.4 1.052 (0.940-1.176) 40.2 1.035 (0.888-1.206),C: Carboplatin; P:Paclitaxel; G: Gemcitabine; T: Topotecan; D: PEG-Lipo- Doxorubicin, Doxil,卵巢癌化疗金标准 紫杉醇（泰素）铂类,TP方案 DDP 75mg/m2 泰素 135mg/m2，3h 6-8个疗程,PC方案 卡铂 AUC 5-6 泰素 175mg/m2，3h,泰素卡铂,二项前瞻性随机试验比较了泰素卡铂和泰素顺铂有效率和生存率较相似，但卡铂组毒性反应耐受性好。 GOG 158试验 卡铂(AUC7.5)+ 顺铂75mg/m2+ 泰素175/m2, 3h 泰素135/m2, 24h 无进展缓解期 20.7个月 19.4个月 总的生存期 57.4个月 48.7个月 进展相对危险度(RR) 0.88 死亡相对危险度 0.84 胃肠道和神经毒性 卡铂组较顺铂组略低 德国一项大宗 卡铂(AUC 6)+ 顺铂75mg/m2+ 随机试验 泰素185/m2, 3h 泰素185/m2, 24h 总生存期 44.1个月 43.3个月 泰素和卡铂的联合化疗成为晚期患者的首选方案,晚期卵巢癌的推荐化疗,卡铂和泰素联合化疗，推荐剂量卡铂（起始剂量AUC 5-6），泰素（175mg/m2）滴注，至少大于3小时，每3周重复，共6到8个疗程。 如患者不能耐受联合用药，可给予卡铂（AUC 5-6）单药化疗。 如对泰素过敏，可改用其他替代药物（如：泰素帝，拓扑特肯，健择，或脂质体阿霉素）。 不能耐受静脉化疗者，可选用口服化疗药，如VP-16。,二线化疗,铂类敏感： 一线铂类化疗有效，且停铂化疗时间超过6月以后复发者。 可再用铂类化疗；对于初次治疗未用泰素者，泰素联合铂类的二线化疗略优于铂类为主的化疗。 铂类耐药： 一线铂类化疗无效（难治性）；或一线化疗虽有效，但停铂化疗6月以内复发者（耐药性）。 需应用非交叉耐药的有效药物，如：泰素，泰索蒂，拓扑特肯，脂质体阿霉素，健择，口服VP-16，三苯氧胺。 联合方案毒性较大而无额外益处，通常采用单药治疗。,复发性卵巢癌二线药物的疗效,二线化疗药物,紫杉醇 每3周135-175mg/m2，3h或24h，反应率相似，3h用药神经毒性较多而骨髓抑制少。 周疗：80mg/m2，大于1小时，毒性特别是骨髓抑制发生率低于3周方案 拓扑特肯 1.5mg/m2/天，连续5天，每3周一次。 每周 4mg/m2，连用3周，休息 1周。其反应率和5天疗法相似，而毒性较低。 脂质体阿霉素，50mg/m2，每四周一次。 健择，DDP或卡铂联合用药有效且毒性可耐受，也可和卡铂、泰素进行三药联合化疗。 VP-16，口服50mg/m2/天，连用21天，每4周一次。,腹腔化疗,优点： 腹腔内药物浓度明显高于血浆药物浓度200-500倍； 增加了肿瘤与药物的接触面积与时间有利于杀灭癌细胞； 血浆药物浓度低、毒性反应轻； 有效地控制腹水。,腹腔化疗药物选择,相对分子量大，溶解度低，不易被腹膜吸收，对腹膜刺激性小的药物 常用的有： 1) 烷化剂：硝卡芥（AT-1258）、Thiotepa； 2) 抗菌素类：MMC、BLM、ADM； 3) 抗代谢药物：5-Fu、 4) 其他类：DDP、CBDCA、VP-16,腹腔化疗途径,单次腹腔穿刺：有大量腹水者 经导管：卵巢癌术后化疗，分别置于肝表面膈下和盆腔底部 经腹腔化疗泵：卵巢癌术后化疗,腹腔化疗方案,PE方案 DDP 60-80 mg VP16 200 mg PFA方案 DDP 60-80 mg 5-FU 1000mg AT-1258 60mg 可配合免疫制剂：IFN, IL-2 7-10天一次，共3次,腹腔化疗注意点,注入腹腔的药物要稀释后缓慢滴入，勿漏于腹腔外，以免引起皮下组织坏死； 用生理盐水1500-2000ml稀释，能撑开腹腔内微小粘连； 化疗完毕后转动身体，使药物广泛均匀地分布于腹腔及腹膜表面。 若用DDP，则静脉补液1500ml。,卵巢癌的新辅助化疗,首次手术无法切除的晚期卵巢癌： 期患者，尤其是肝实质转移； 横膈大块病灶； 肠系膜根部大块病灶； 腹膜多处斑块转移； 转移灶总重量1000g； 大量胸腔积液或大量腹水； 一般状况差，无法耐受手术者。 如何判断肿瘤能否切除？主要依靠CT、MRI、PET、临床检查、细胞学检查、腹腔镜,新辅助化疗方法,静脉化疗为主，可选择动脉化疗或腹腔化疗 静脉化疗：TP, CAP/CP 腹腔化疗： PE, PFA 1-3个疗程，及时行肿瘤细胞减灭术,卵巢生殖细胞肿瘤,VAC方案: VCR: 1.5mg/(m2d), iv, d1 KSM: 0.3mg/d, ivgtt, d1-5 CTX: 5-7mg/(kgd), iv, d1-5 间隔4周重复 对临床期疗效较好，但对、期疗效较差,VBP方案: VCR: 1.5mg/m2, iv, d1-2 BLM: 15mg/m2, ivgtt, d1-5 DDP: 100mg/m2, ivgtt，d1 间隔3-4周重复 治疗晚期卵巢内胚窦瘤疗效较好，但必须及时用药，药量要足。,BEP方案: BLM: 10-15mg/d, ivgtt, d1-3 VP-16:100mg/(m2d), ivgtt, d1-3 DDP: 100mg/m2, ivgtt，d1,子宫颈癌,单一药物的疗效 DDP(20-40%), IFO(30.7%), 5-FU(20%), CTX(15%), BLM(10%), ADM(17%), CBP(20%), MMC(22%), Paclitaxel(17-27%) Docetaxel(15%), Gem(20%), CPT-11(27%),宫颈癌化疗,新辅助化疗 术后辅助化疗 同步放化疗: DDP 40mg/m2/周 复发者化疗,新辅助化疗,主要用于局部晚期宫颈癌，使肿瘤缩小，以利肿瘤切除。 适用于Ib2，病灶大小在直径5cm左右，影像学诊断无淋巴结转移者，以及一部份期患者。 髂内动脉介入化疗，静脉化疗 PVB, BIP, FAP, GP 1-3个疗程,NACCCMA，3000例局部晚期宫颈癌，Mete分析，评价新辅助化疗的作用,新辅助化疗根治性放疗 vs 单纯根治性放疗 （18个试验，2074例） 化疗周期短于14天(HR=0.83, 95% CI=0.691.00, =0.046)，或顺铂剂量强度大于25 mg/m2/周(HR=0.91, 95% CI =0.781.05, =0.20)的新辅助化疗对提高生存有意义。 新辅助化疗手术 vs 单纯根治性放疗 （5个试验，872例） 新辅助化疗可降低患者死亡危险(HR=0.65, 95% CI =0.530.80,=0.0004) 。,宫颈鳞癌,BIP方案: IFO: 1.0g/m2, ivgtt, d1-5 (与Mesna合用) ( RR 67%) DDP: 50mg/m2, ivgtt, d1 BLM: 15mg/m2, ivgtt, d1 每4周一疗程 VIP方案: VP-16: 75mg/m2, ivgtt, d1-3 IFO: 1.0g/m2, ivgtt, d1-3 (与Mesna合用) DDP: 25mg/m2, ivgtt, d1-3 每4周一疗程 PVB方案: VCR: 1mg/m2 iv d1 DDP: 50mg/m2 ivgtt d1 BLM: 15mg/m2 ivgtt d1,8,宫颈腺癌,FIP方案: 5-Fu: 750mg/m2, ivgtt, d1-3 IFO: 2g, ivgtt, d1-3 (与Mesna合用) DDP: 20mg/m2, ivgtt, d1-3 每3周一疗程 PM方案: DDP: 30mg/m2, ivgtt, d1-3 MMC: 8mg/m2, iv, d1,其 他,GP方案: Gem: 1.25g/m2, ivgtt, d1,d8 ( RR 57%) DDP: 50mg/m2, ivgtt, d1 每3周一疗程 TP方案: Taxol: 135mg/m2, ivgtt, d1 ( RR 45%) DDP: 75mg/m2, ivgtt, d1 每4周一疗程 CTP-11+DDP方案: CTP-11: 60mg/m2, iv, d1,d8,d15 ( RR 78%) DDP: 60mg/m2, ivgtt, d1 每4周一疗程,GOG III期随机试验：紫杉醇顺铂 vs顺铂单药,IVB期，复发或持续性宫颈鳞癌 C组：DDP 50 mg/m2 C+P组：DDP 50 mg/m2，paclitaxel 135 mg/m2 每3周疗程，共6个疗程 C组 C+P组 可评估病例 134例 130例 先前放疗 92% 91% 有效率 19% 36% (P=0.002) (CR 6%, PR 13%) (CR 15%, PR 21%) 中位PFS 2.8月 4.8月 (P0.001) 中位生存期 8.8月 9.7月 C+P组34级贫血和中性粒细胞降低更多见 结果：紫杉醇顺铂方案在缓解率和缓解时间上优于顺铂单药，且不影响生活质量。 J Clin Oncol. 2004;22(15):3113-9.,Topotecan,期试验：TopotecanDDP可进一步提高疗效 2006年美国FDA药物评估和研究中心肿瘤药物处报告了Topotecan治疗晚期宫颈癌的多中心随机试验结果： 293例，IVB期，复发和持续性宫颈癌，手术和/或放疗不能治愈者 研究组：TC方案（DDP 50 mg/m2 iv，1小时，d1，Topotecan 0.75 mg/m2 iv，30分钟，d13，21天重复） 对照组：顺铂单药化疗 结果：中位OS TC组9.4月， DDP组6.5月 (HR=0.76, 95%CI:0.590.98, P=0.033) TC化疗最常见的毒性反应包括骨髓抑制，恶心呕吐，粘膜炎，皮疹和肝毒性。 Oncology, 2006,20(11):1401-4, 1410,Topotecan,GOG 179试验生活质量调查结果：TC与顺铂单药相比，除了增加化疗毒性，并不降低患者的生活质量。 J Clin Oncol. 2005;23(21):4617-25. 2006年美国FDA和欧洲药物局批准Topotecan的第三个适应证适用于晚期宫颈癌。,两药联合方案与顺铂单药比较,T