慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展.ppt

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展,hbv感染的流行情况,全世界hbv 感染者: 3.5亿 中国hbv感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌,慢性乙型肝炎的特点,慢性乙型肝炎,hbv持续复制,肝脏病变持续存在和发展,慢性乙型肝炎的抗hbv治疗,一.干扰素,二.核苷类似物,三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 (二) hbv特异性免疫调节剂 pre-s2和s蛋白疫苗 ctl多肽疫苗 dna疫苗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、hcc及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 最大限度地长期抑制或消除hbv,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因,hbv dna水平与肝癌的相关性,(台湾队列研究:3851例hbsag阳性者经13年隨访),肝癌病死率与基线hbv病毒载量关系,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),hbv dna 103 cp/ml,低水平hbv dna 1.6 x 103 - 105 cp/ml rr = 1.8 (0.5-5.8),高水平hbv dna 105 cp/ml rr = 9.9 (3.2-31.0),hbeag和肝癌的关系,肝癌累积发生率 (%),0,hbsag+ hbeag+,hbsag+, hbeag-,hbsag-, hbeag-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究hbeag和肝癌的关系,hbeag转换可以有效减少肝硬化的发生率,1. liaw yf et al. hepatology 1988; 2. liaw yf et al. 2005;3. hsu et al. hepatology 2002;,肝硬化,例数 %/年,hbeag (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 hbeag 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),抗病毒治疗的一般适应证,alt 2uln 如用干扰素治疗，alt应10uln， 血总胆红素水平应2uln； alt 2 uln 肝组织学：knodell hai 4， 或g2炎症坏死 hbv dna105 拷贝/ml (hbeag阴性者为104 拷贝/ml)； 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续hbv dna阳性，且alt异常，可根据肝穿刺病理结果，如g2炎症坏死需要抗病毒治疗 。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的alt升高 也应排除因应用降酶药物后alt暂时性正常,干扰素治疗慢性乙型肝炎,普通干扰素 聚乙二醇干扰素,普通-干扰素治疗hbeag阳性慢乙肝荟萃分析,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,hbv dna,106 拷贝/ml,hbeag 消失,hbsag,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个rcts 的荟萃分析(837 例病人),ifn 5 to 10 miu 每周三次， 4 至 6个月,病人比例 ,普通-干扰素治疗hbeag阴性慢乙肝荟萃分析,hbv dna -,n alt,两者都应答,hbsag -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,hadziyannis et al, j hepatol 1990; 11: s133-s136 fattovich et al, hepatology 1992; 15(4): 584-589 lok et al, gastroenterology 2001;120:1835,患者%,peg-ifn -2a和普通干扰素治疗比较,25%,39%,35%,33%,26%,35%,ifn 4.5 miu tiw,peg-ifn a-2a 180ug qw,hbeag转阴率 (%),hbeag 转阴率,n=46,n=51,n=51,n=51,hbv dna 转阴率,alt 正常率,hbeag 转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,peg-ifn -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素,12%,28%,24%,获得应答的病人* (%),4.5 miu ifn-2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,p=0.036,cooksley et al. jvh 2003,干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 knodell指数下降,hepatology, 1997,26:1621-1625,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景资料 42例慢性乙肝患者 6mu, tiw 24月 随访12月以上,*治疗组治疗前后对比p=0.01,干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组,干扰素治疗患者的生存率更高,累积生存率 (%),0 2 4 6 8 10 12 (年份),50,75,100,治疗组,p=0.018,对照组,随访时间（年）,hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低,hcc累积发病率 (%),50,25,0 2 4 6 8 10 12 (年份),对照组,p=0.013,治疗组,随访时间（年）,hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗慢性乙型肝炎,根据5项长期随访（5-10年）研究结果： 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率： 80%-90%, hbsag阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转 korenman j et al, ann intern med 1991;114:629 lau dt,et al, gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, n engl j med 1996;334:1422 lok asf,et al, gastroenterology 1993;105:1833 lin sm, et al, hepatology 1999;29:976,n eng j med 1996;334:1422 gastroenterology 1997;113:1660 hepatology 1997;26:1338 hepatology 1999;30:257,gastroenterology 1993;105:1833 hepatology 1999;29:971 hepatology 1997;26:1621,干扰素治疗慢性乙肝小结,持久完全应答率： 20-40% 几点共识： 适应证：alt升高(3-5uln)、hbeag和hbv dna阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性hbv携带者和hbeag阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5mu tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,拉米夫定治疗hbeag阳性慢乙肝5年结果,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,hbeag 血清转换 患者(%),alt 1 uln (n = 41),alt 2 uln (n = 26),拉米夫定治疗hbeag阴性患者4年,gaia et al. aliment pharmacol ther. 2004; 20: 287.,患者%,月,22,74,42,94,n =,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,n = 94,0/7 肝癌 应答者中,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,野生型 (n=221),ymdd变异 (n=209) (49%),随机化之后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂 (n=215),ymdd变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,疾病进展的患者比例%,阿德福韦酯治疗hbeag阳性慢性乙肝,marcellin p et al. 2004 aasld; abstract 1135,alt 复常,hbv dna 3 log copies/ml,hbeag阴转,hbeag 血清转换,(pcr方法 1000 copies/ml),%,阿德福韦酯治疗hbeag阴性慢性乙肝 5年研究结果 (itt),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清hbv dna 1000 拷贝/ml,alt 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,恩替卡韦治疗48周时 hbv dna 300 c/ml,etv (n=354) lvd (n=355),etv (n=325) lvd (n=313),etv (n=141) lvd (n=145),67,患者比例 ,36,90,72,19,1,p 0.001 p 0.001 p 0.0001,初治 eag+,初治 eag-,lvd失效 eag+,tt chang nejm 354(10), mar 9, 2006: 1001-1010 cllai. nejm 354(10), mar 9, 2006: 10121020,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,etv (n=314) lvd (n=314),etv (n=296) lvd (n=287),etv (n=124) lvd (n=116),72,患者比例 ,62,70,61,55,28,p = 0.009 p = 0.01 p 0.0001,初治 eag+,初治 eag-,lvd失效 eag+,恩替卡韦治疗hbeag阳性慢乙肝 48周和96周时hbeag血清转换比例,p = 0.33,lvd,etv,患者比例 ,48周时,96周时,替比夫定治疗且未出现基因型耐药 hbeag阳性慢性乙肝患者,累积e抗原血清学转换率（%）,globe与015研究中，hbeag阳性和hbeag阴性chb患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年。在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年（2303研究），统计hbeag阳性且未出现基因型耐药患者中累积hbeag血清学转换率。,替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加,替比夫定一年的hbeag血清学转换率达25%,hbeag 血清学转换率(%),* 亚洲人群数据,目前中国上市的核苷（酸）类似物共有四种。我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比。素比伏显示出了高e抗原血清学转换的优势。,1年,均为itt分析，非头对头比较,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 hbeag血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 hbeag血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,慢性乙