肺结核病的化学治疗.doc

肺结核病的化学治疗 化学疗法的概念 采用抗结核药物（仅指化学制剂或生物制剂）对机体内结核杆菌起杀菌、灭菌或抑菌作用，达到治愈结核病的目的。 化学疗法的目的 1、个体：采用抗结核的化疗，治愈肺结核病人，使其恢复身体健康。 2、群体：采用抗结核的化疗，治愈肺结核病人，使其失去传染性，从而减少或消除结核菌的传播，减少感染，减少发病，最终达到控制结核病的目的。 因此结核病的化学疗法是现代结核病控制策略的核心，是防治结核病最有效的措施。 化疗的流行病学效果对比 结核病治疗简史 1882年郭霍发现结核菌以来，结核病的治疗大致经历了三个时期： 1、疗养时期：1882-1930年近半个世纪。治疗一般以休息、空气、阳光和 富于营养的饮食为主要手段，所用药物都是对症治疗。疗效约25%，复发率与死亡率很高，中度与重度肺结核病人在10年内死亡者达70-80%。 2、疗养加萎陷疗法时期：1930-1950年的20年间，除疗养外，加用人工气胸、气腹及外科萎陷手术（膈神经压榨，胸廓改形，胸腔异物填塞等）物理性的压缩肺组织，促使病灶愈合。疗效提高到40%左右，但仍无法清除结核菌，复发率、死亡率仍很高。 3、化疗时期：1950年以后，随着抗结核药物相继问世，结核病的治疗发生了划时代的变化，进入到化疗时期。化疗不仅使结核病初治治愈率达90%以上，甚至达100%，而且复发率亦降到3%以下。而长期的卧床休息和外科治疗都失去了重要意义。合理化疗2-3周后就可解除传染性的威胁。 化疗的生物学机制 （一）细菌学因素 1、结核菌数量：在不同病变类型中，细菌数量不一。一般干酪性病变菌量多，渗出性病变菌量少；开放性病变菌量多，闭塞性病变菌量少；肺内病变菌量多，骨、关节、肝、肾等肺外结核病变菌量较小。肺中一个中等大小(约2CM直径)空洞含菌量约为108，同样大小无空洞、不与支气管相通的结节性病灶中可少至102 个。因为闭塞性病变氧分压低，PH属酸性，结核菌繁殖受抑制。 2、结核菌代谢状态：新陈代谢活跃，繁殖旺盛，生活力充沛的结核菌，药物最容易杀灭；代谢处于静止或半休眠状态的结核菌，抗结核药物几乎不起作用或杀菌作用相应减弱、减低。根据结核菌的代谢状态不同，分为四种菌群。 （二）药理学因素 1、药物浓度：抗结核药物的疗效取决于它在血清中的浓度。一般认为，平均血清浓度与该药最低抑菌浓度(MIC)的比值越高，药物有效的机会越大。在常规用量下，药物浓度达试管内最低抑菌浓度10倍以上时才有杀菌作用，否则仅为抑菌浓度。 给药3小时，抗结核药物在血液、吞噬细胞内浓度为MIC比值： 药物 剂量 平均学药与MIC比值 细胞内浓度与MIC比值 慢乙酰化 100 90 全杀菌药 INH 450mg 50 快乙酰化 50 RFP 600 75 60 半杀菌药 SM 1000 30 3 KM 1000 30 15 PZA 2000 5 5 1314 500 5 5 EMB 1200 3 3 抑菌药 CS 500 4 4.5 VM 1000 5 0 CPM 1000 5 0 PAS 812g 3 0 2、药物渗透力：药物能否深入各种组织膜（或生物膜）与渗透力的大小不同，均影响药物的效力。INH、RFP、PZA的渗透力大，能渗入各种膜，故对细胞内外菌都有杀菌作用。SM不能渗入细胞内，对细胞内结核菌无杀菌作用。 （三）机体方面因素 1、药物在体内的代谢状 态：多种抗结核药物在体内都要通过乙酰化作用（或不活化作用）失去活性，突出的是异烟肼。乙酰化速度分为快型、中间型和慢型。速度快慢可影响间歇给药的疗 效，亦可影响耐药性的产生和周围神经炎的发生。间歇每周一次给药时，快型疗效显著低于慢型。快型较易产生耐药性，慢型易发生末梢神经炎。 2、机体免疫状态：机体免疫状态与结核病的发病、病变的发展及化疗效果都有很大关系。 化疗前结核病的死亡率高，但不是100%的死亡。健康人感染结核杆菌只有一部分人发病，一部分人终生不发病。重症结核病人用免疫增强剂加药物治疗的效果一般都比单用化疗好。伴有细胞免疫缺陷症的结核病人，即使用最强的化疗方案也未能有效地控制病情。 （四）耐药性产生的机理 不合理化疗方案（单一用药） 中断停药或不规律用药 1、开始杀菌中杀菌作用速度的差异 2、特殊菌群灭菌期间的单一化疗 3、菌群再生长期间的亚抑菌浓度 4、由于细菌延缓生长期差异使菌群再生长 期提早发生 （五）化疗的生物学机理对实际结防工作的意义 以痰菌作为制定化疗方案和考核治疗效果的主要依据。痰涂片阳性病人就意味着病变中含有大量的结核菌群。其治疗方案与痰涂片阴性病人有较大的差别。病人X线病变性质、范围与痰菌来比，居于次要地位。化疗的作用在于直接杀菌和灭菌，而对于病变组织无直接作用。病变的吸收和硬结只是在结核菌被消灭以后，人体自然修复功能的表现。因此，考核治疗效果是以痰菌阴转率，而不是以病变的吸收和硬结为主要指标。 抗结核药物 主要抗结核药物剂量 药名 每日治疗 间歇治疗 成人（克） 儿童 成人（克） 50kg 50kg （mg/kg） 50kg 50kg INH 0.3 0.3 10-15 0.5 0.6 SM 0.75 0.75 10-30 0.75 0.75 RFP 0.45 0.6 10-20 0.6 0.6 EMB 0.75 1.0 儿童不宜 1.0 1.25 PZA 1.5 1.5 30-40 1.5 2.0 主要抗结核药物的不良反应（一）异烟肼（INH） 肝损害 末梢神经炎 中枢神经损害 记忆力下降、头晕、失眠、精神症状、抽搐 皮肤过敏、溶血性贫血、再障、粒细胞缺乏 内分泌失调 主要抗结核药物的不良反应 （二）利福平（RFP） 肝损害：转氨酶升高、肝大、黄疸 胃肠反应：恶心、呕吐、厌食、腹痛 过敏反应：发热、皮疹、溶血性贫血、休克 主要抗结核药物的不良反应 （三）乙胺丁醇（EMB） 球后神经炎、视力障碍、视野缩小、红绿色辨别力差 偶见皮疹、关节痛、肝损害 周围神经炎 消化道反应 主要抗结核药物的不良反应 （ 四）吡嗪酰胺（PZA） 肝损害 胃肠反应：厌食、恶心、呕吐 高尿酸血症： 痛风样关节炎 过敏：发热、皮疹、光过敏 主要抗结核药物的不良反应 （五）链霉素（SM） 前庭毒性：眩晕、共济失调 耳毒性：耳鸣、耳聋 肾损害、再障、粒细胞缺乏 过敏：发热、皮疹、剥脱性皮炎 组合药物不良反应发生特点使用统一的化疗方案和剂量 化疗方案中强化期药物种类多，继续期少 病人没有特殊的住院治疗和护理 没有常规的使用抗副作用的辅助用药 其他：休息、营养、个体差异等 抗结核药物的不良反应分类 按发生的严重程度可分为轻、中、重 按发生频率可分为常见、不常见、罕见 按反应性质和器官系统进行分类 抗结核药物的不良反应 胃肠道副作用 抗结核药物最多见的一种不良反应，一般为服药后恶心、呕吐，经休息或对症后减轻和消失。少数因反应严重而停药。停药率大约在3.5%。发生频率依次为：PAS、PZA、RFP，较少见为EMB、INH 抗结核药物的不良反应 肝损害 发生较多，表现为转氨酶增高，多为可逆性，经护肝治疗后可以恢复。一般病人发生率仅2.4%。乙肝病毒携带者抗结核治疗肝损害发生率可达50%，发生中毒性肝炎、黄疸等肝功能损害者应停药和采取护肝措施。引起肝功能损害较多的药物有RFP、INH、PZA 抗结核药物的不良反应 关节不良反应 表现为关节肿、痛，并伴有血尿酸升高。一般为PZA引起，EB也可以发生，但程度较轻。轻者经对症治疗可缓解，重者须停药后方可恢复 抗结核药物的不良反应 肾功能障碍：蛋白尿、腰痛。主要由氨基甙类引起。 过敏反应：多见的是药物疹、药物热、过敏性休克等。发生率依次为：SM、RFP、PAS 神经系统不良反应：主要为药物的毒性反应。多由INH、SM、EB所致。 呼吸道不良反应：少见。 抗结核药物不良反应的发现和处理原则 早期预防和警惕不良反应的发生 不良反应的早期发现 药物的不良反应的诊断 不良反应的处理原则 早期警惕和预防不良 反应的发生 （一）警惕 病人的一般情况：低体重（小于50KG）、高年龄（大于60岁）或儿童、弱体质等。 病人或有相关病史者：肝病肾病病人、药物过敏史、眼病、精神病病史等。 特殊疾病家族史。 早期警惕和预防不良反应的发生 （二）预防 认真了解病人的病史和用药史 用药前必要的脏器功能检查 必要的辅助用药 有过敏史病人慎用SM、RFP，肝肾功能障碍病人慎用RFP ，老年人、儿童、孕妇不用SM。 不良反应的早期发现 早期发现的基本条件 熟悉各种药物的不良反应和早期表现、 性质、和处理方法 认真观察和记录用药情况和用药后表现 对特殊病人要特殊看待 药物的不良反应的诊断 要详细了解病史，特别是用药史，症状和用药的关系等 认真进行检查，包括物理检查、化验检查、功能检查等，确定不良反应的部位和性质 认真进行鉴别诊断：明确是不是药物的不良反应？是那一种或几种的药物的不良反应？明确不良反应的性质，是过敏反应还是毒性反应？副反应等 抗结核药物不良反应的处理原则 根据不良反应的性质、种类、和严重程度采取不同的治疗措施： 对副作用轻微的病人在医务人员观察下继续治疗，同时采取对症处理：如消化道副反应可以改用服药方法应由县、区结防机构医生决定，给以解痉、制酸等治疗，肝脏毒副反应给以保肝治疗，对老年病人、低体重病人适当减少药物剂量等 对中毒反应者应停药并迅速采取解毒措施 对过敏反应者应停药并采取各种抗敏措施 对中毒和/或过敏反应重者，应及时报告县、区结防机构或嘱病人到上述机构就诊，停用有副反应的药物，不得任意更改方案。 如发生严重反应，应及时停药并报告上级部门，并及时到综合医疗机构治疗。 治疗方式 采取以不住院为主的方式对有合并症或危急重症的肺结核病人，或对抗结核药物过敏/或有严重毒副反应的病人，可以采取住院的方式，病情缓解出院后，应继续进行项目的治疗管理。 化疗原则 早期、肺结核病的早期,肺泡内炎性浸润渗出充 血,有利于药物的渗入,也有利于病变的修复； 联用、防止耐药的产生； 适量、即达到治疗剂量又可降低副作用； 规律、提高治愈率,减少复发率,减少耐药的发生； 全程、提高治愈率,减少复发率,减少耐药的发生。 化疗方案的制定原则 1、合理选用药品 对代谢旺盛菌群具有强大的杀菌作用 对半休眠顽固菌群具有强大灭菌作用 化疗全过程具有强大的预防耐药菌发生的作用 已知的化疗药物中尚没有一种药物具有上述的全部特性，使其自身满足于痰涂片阳性病人的治疗。 2、注意化疗方案的安全性 各种药品的安全性取决于产共治疗剂量与产生毒性剂量的比值，比值越大，安全性越强。根据这一原则将抗结合药物分为三类 安全性大 RFP INH 安全中等 EMB SM PEA CPM 安全性小 KM VM PAS TB1 CS 3、注意方案的可接受性 4、经济有效 5、药源充沛 化疗方案 短程 顿服 间歇 两阶段 短程化疗 优 点：疗程短、疗效高、病人易接受。 目 的：近期疗效高（95%以上菌阳病人痰菌阴转）、远期复发低或无复发。 要 求：药物得力，对繁殖旺盛的结核菌有杀作用、对静止休眠的顽固菌有灭菌作用。 抗结核药物顿服 优点：治疗效果好，用药次数少，有利于病人坚持规律用药。 理论根据：药物的杀菌作用在于短时间较高的高峰血浓度，称“顶峰浓度”。顿服可提高药物在血液中的顶峰浓度。 间歇疗法 优点：给药次数少，便于全程督导服药。 理论根据：延缓生长期某些抗结核药物与结核菌短时间接触后，可使结核菌在无药条件下也有一个时间（数天或数十天）不能生长繁殖。 各种抗结核药物在试管对结核菌生长延缓时间 药物 接触时间 (h) 延缓生长时间 SM 9 8-10 RFP 6 2-8 INH 24 5-10 1314 24 5-10 CS 24 5-10 EMB 24 5-10 PZ. 24 1-7 TB1 24 未见延缓生长 抗结核药物的两阶段治疗 优 点：可提高疗效，减少不良反应，节约药费。 强化期：联用34种强有力的抗结核药物，治疗23个月，迅速杀死繁殖期菌群，使菌量急剧减少，防止耐药菌的产生。 巩固期：连用23种药，一直用到疗程结束，消灭机体内处于代谢低下或半眠状态的结核菌，以防复发。 WHO推荐的方案 初治菌阳方案：2H3R3Z3E3 /4H3R3 2HRZ或加用S（E）/4HR 初治菌阴方案：2H3R3Z3 /2H3R3 2HRZ/2H3R3 复治方案： 2H3R3Z3E3 S3/6H3R3 2HRZES/6H3R3 （菌阳=涂阳和/或涂阴培阳病人） 卫生部推荐的化疗方案（项目） 1. 初治涂阳 2H3R3Z3E3 /4H3R3 初治菌阳肺结核及新发涂阴病人伴有空洞或粟粒型肺结核病人，均可采用此方案化疗。 强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇隔日1次，共2个月，用药30次。 继续期：异烟肼、利福平隔日1次，共4个月，用药60次。 全疗程共计90次，均双日用药。 说明： 如病人治疗到二个月末痰菌检查仍为阳性，则应延长一个月的强化期治疗，继续期化疗方案不变（即3H3R3Z3E3 /4H3R3）,第三个月末增加一次查痰。在治疗到第5个月末时痰涂片仍阳性者，应视为初治失败病人； 如果第二个月阴性，第五个月阳性，应视为初治失败病人； 2、复治涂阳方案 复治菌阳肺结核均用此方案 2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3 强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇隔日1次，共2个月，用药30次。 继续期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇隔日1次，共6个月，用药90次。 全疗程共计120次。 说明： 1）链霉素试敏按本地区卫生行政部门的规定进行 2）因链霉素过敏而不用SM的病人延长1个月的强化期即3H3R3Z3E3/6H3R