胆碱药基础lyppt课件

第一节 M胆碱受体激动药 muscarinic receptor agonist 第二节 N胆碱受体激动药 Nicotinic receptor agonists,授课内容,1.掌握毛果芸香碱的药理作用、临床应用及应用注意事项。 2.熟悉乙酰胆碱的药理作用。 3.了解胆碱受体激动药的分类及代表药物。,教学要求,胆碱受体激动药,Acetylcholine receptor agonists are chemicals that recognize and directly bind to the AChRs in the central and peripheral nervous systems. These drugs mimic the effects of ACh and so cause muscarinic effects or nicotinic effects in the peripheral and central nervous systems.,第1节 M胆碱受体激动药 Muscarinic Receptor Agonist,1.胆碱酯类 (choline esters):乙酰胆碱等 M、N受体均兴奋，但以M受体为主 2.拟胆碱生物碱类 (alkaloids) ：毛果芸香碱等 主要兴奋M胆碱受体,药理作用：激动M受体、N受体；M样作用、N样作用。,1.心血管系统 血管扩张 内皮依赖性。 减慢心率 减慢房室结和浦肯野纤维传导 减弱心肌收缩力 缩短心房不应期,一、乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),第一节 M胆碱受体激动药,乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于 血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损（M3-受体，在体时激动突触前膜M1受体，减少肾上腺能神经末梢释放NE，二者与Ach扩张血管有关），则ACh的扩张血管作用消失（B）-研究某些药物的扩血管作用机制,第一节 M胆碱受体激动药,第一节 M胆碱受体激动药,胃肠道 泌尿道 其他 腺体 眼 神经节和骨骼肌 中枢 支气管,第一节 M胆碱受体激动药,第一节 M胆碱受体激动药,第一节 M胆碱受体激动药,二、毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),1.眼 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 2.腺体 较大剂量汗腺、唾液腺分泌旺盛，其他腺体分泌增加。,第一节 M胆碱受体激动药,药理作用 激动M受体,匹鲁卡品,房水,Pilocarpine,Atropine,用途: 比较降眼压药物特点 青光眼 (glaucoma)：开角型(早期) 闭角型： 虹膜炎（与阿托品交替使用，防治粘联） 其他（放疗口腔黏膜干燥、阿托品中毒解救） 不良反应 / 注意事项 压迫内眦，防止过量吸收，中毒使用阿托品解救。 影响视觉。,第一节 M胆碱受体激动药,毒蕈碱 (muscarine),经典的M胆碱受体激动药。丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分，毒蕈碱中毒症状： 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。 治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,第一节 M胆碱受体激动药,第1节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第2节 抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,授课内容,掌握：1.有机磷酸酯类中毒机制、表现及其治疗； 2.掌握新斯的明的药理作用及临床应用。 熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。 了解：常用易逆性抗胆碱酯酶药物的特点,教学要求,第1节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 Cholinesterase hydrolyses acetylcholine process,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱经过的3个过程,可逆反应,强;一酶分子可水解3105 分子 Ach。,第2节 抗胆碱脂酶药 Anticholinesterase drugs,药理作用（拟胆碱作用）,眼： （毒扁豆碱比较毛果芸香碱） 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压,第2节 抗胆碱酯酶药,胃肠道 （新斯的明） 胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 ,第2节 抗胆碱酯酶药,骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）-新斯的明 抑制神经肌肉接头AChE，乙酰胆碱适度堆积，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。,第2节 抗胆碱酯酶药,心血管系统（新斯的明） 负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降,第2节 抗胆碱酯酶药,其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率） 收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹（他克林） 心血管系统,第2节 抗胆碱酯酶药,临床应用,重症肌无力（myasthenia gravis）新斯的明 腹气胀及尿潴留新斯的明 青光眼 （glaucoma ）-毒扁豆碱 解毒治疗（毛果芸香碱）-毒扁豆碱、新斯的明 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）他克林,第2节 抗胆碱酯酶药,新斯的明 Neostigmine,化构中含季铵基团，极性大。 1. p.o生物利用度低 2. 不易透过BBB（与他克林比较） 3. 不易透过角膜（与毒扁豆碱比较）,第2节 抗胆碱酯酶药,一、可逆性胆碱酯酶抑制药,Effect of neostigmine on AChE,新斯的明作用机制,Action of neostigmine on acetylcholinesterase,+,+,O,复合物,+,新斯地明,二甲胺基甲酰化酶,+H2O,+,+,二甲胺基甲酸,酶暂时失活，Ach堆积,Pharmacological effects（药理作用） binding to AChE, but slowly hydrolysis inhibiting AChE activity Properties of Effects（特点） stronger effect on skeletal muscles AChE(-), ACh release, stimulating NM receptor effective on GI tract and urinary bladder more polar and can not enter CNS relatively ineffective on cardiovascular system , glands, eye,(1) Myasthenia gravis（重症肌无力）: symptomatic treatment, overdose: cholinergic crisis（胆碱能危象） (2) Paralytic ileus and bladder（手术后肠道及膀胱麻痹）: post operative abdominal distension and urinary retention (3) Antidote for nondepolarizing skeletal muscle relaxants poisoning（解除非除极化型肌松药中毒） (4) Paroxysmal superventricular tachycardia（阵发性室上性心动过速，PSVT）,Clinical uses,Adverse effects （1）Cholinergic effects(胆碱能影响): muscarinic and nicotinic effects, treated with atropine (muscarinic)（过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动,M样、N样作用） （2）Contraindications： mechanical ileus（机械性肠梗阻） urinary obstruction（尿路阻塞） bronchial asthma（支气管哮喘） poisoning of depolarizing skeletal muscle relaxants（除极化型肌松药中毒，减少司可林代谢）,毒扁豆碱（ Physostigmine，依色林，Eserine）,局部用于眼科 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同： 机制不同 作用快、强、久，刺激性强,吸收作用 机制与新斯的明相似 与新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔铵） 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜,有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器,急慢性中毒,二、难逆性抗AChE药,有机磷酸酯类的 中毒及解救,中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜,毒 理：持续抑制ChE Ach大量堆积,分 类：剧毒、强毒、低毒,Irreversibly binding to esteric site of AChE by covalent attachmentphosphorylated AChE,中毒机制,磷酰化胆碱酯酶，不易自动水解,亲电子性,酯解部 丝氨酸羟基，亲核性氧原子与磷原子共价键结合，老化单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。,阴离子部,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。磷酰化AChE容易“ 老化”，应及时用解磷定解救。,有机磷酸酯类中毒机制,急性毒性（结合药理学实验讲解）： 轻症M-R （眼、腺体、平滑肌、心、血管） 中度M-R、 N-R （骨骼肌） 重度M-R、 N-R 、 CNS ,临床表现,慢性中毒： 主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。,1M样作用 (1) 眼睛 (2) 腺体 (3) 呼吸系统 (4) 胃肠道系统 （5) 泌尿系统 （6) 心血管系统,(1)神经节兴奋 (2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位 (3)心血管 血压上升，心律失常 (4)骨骼肌NM受体激动 肌束颤动、 肌无力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,2.N样作用,3CNS症状 早期兴奋为主，后期转为抑制， 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）,慢性中毒: 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为植物神经系统功能紊乱：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等 。,病史+临床表现+辅助检查,1.清除体内毒物：脱离现场，减少吸收，促进排泄。 2.合理使用解救药：早用、合用、反复用、阿托品化 对因治疗：解磷定骨骼肌明显， M症状缓 解不明显（不全面） 对症治疗：阿托品-M症状缓解（不全面） 3.其他辅助处理,诊断标准,解救原则,碘解磷定,作用机理：缓解N样症状，骨骼肌作用明显 使磷酰化ChE脱磷酸，恢复ChE活性。 与游离的有机磷酸酯结合 与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE结合。 该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。 应用原则：早用（老化） 氯磷定碘解磷定，但副作用较小，方便（肌注、静注）。,ChE复活剂,酶复活机制,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。,1,2,解毒机制,解磷定,有机磷,AchE,机理：M-R阻断 作用：对抗M样症状，部分中枢抑制症状 原则：足量（阿托品化）、反复使用,阿托品：,第一节 阿托品和阿托品类生物碱 第二节 颠茄生物碱的合成、半合成代用品,授课内容,1.掌握阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。 2.熟悉东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用。 阿托品合成代用品的分类。 3.了解溴丙胺太林、贝那替秦(胃复康)、哌仑西平的作用特点。,教学要求,第1节 阿托品和阿托品类生物碱 Atropine and Atropine-like alkaloids,第1节 阿托品和阿托品类生物碱,胆碱受体阻断药 （cholinoceptor blocking drugs),据受体不同分类： M1、M2、M3、N1、N2胆碱受体阻断药 据用途不同分类： 平滑肌解痉药 神经节阻断药 骨骼肌松弛药 中枢抗胆碱药,阿托品类生物碱及其来源,植物名称 主要生物碱,颠 茄（Atropa belladonna） 莨菪碱 曼陀罗（Datura stramonium） 莨菪碱 洋金花（Datura sp） 东莨菪碱 莨 菪（Hyoscyamus niger） 莨菪碱 唐古特莨菪（Scopolia tangutica） 山莨菪碱,Atropine 阿托品,阿托品对M受体高选，但亚型选择性低，作用广，副作用多。器官敏感性依次为： 腺体眼睛心率膀胱和胃肠道平滑肌中枢 Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Atropine does not distinguish M1, M2 and M3 subgroups of muscarinic receptors.Its potency at nicotinic receptors is much lower than that at muscarinic receptors.,Pharmacological Effects（药理作用） (1) Inhibition of Exocrine Gland Secretion salivary, sweat glands 强 tear, respiratory tract glands 中 relatively ineffective: GI tract 弱 (2) Eye mydriasis 扩瞳 rise in intraocular pressure 升高眼内压 paralysis of accommodation 调节麻痹 视远物清,Atropine 阿托品,房水回路,前房角,虹膜括约肌,睫状肌,pilocarpine,atropine,(3) Heat HR: because of M1 blockade; HR: if vagal tone （迷走张力高时） A-V conduction : if vagal tone 治疗量（0.4-0.6mg）的阿托品有时可减慢心率，可能与突出前膜M1受体阻断，增加Ach释放有关（突出前膜M1受体参与负反馈）较大剂量（1-2mg）解除迷走神经抑制，加快心率。 (4) Antispamodic Action on Smooth Muscle ： 敏感 sensitive: GI, urinary bladder (spasmodic state) 中敏感 relatively insensitive: bile duct, urinary tract, bronchial tract 不敏感 insensitive: uterus,Atropine 阿托品,(5) Blood Vessels and Blood Pressure Therapeutic doses: no remarkable effect Larger doses: vasodilatation in the skin (indirect) and in septic shock（感染性休克） （机制未明：可能与汗腺分泌减少，代偿性散热，体表血管扩张，也可能为直接扩张血管作用） (6) Central Stimulation ：Larger doses,Atropine 阿托品,Clinical Uses（应用） (1) Spasms of Smooth Muscles （解除平滑肌痉挛）GI, biliary or renal colic(绞痛), enuresis(遗尿). (2) Inhibiting Exocrine Gland Secretion （制止腺体分泌）Preanesthetic medication(麻醉前用药), over-secretion (3) Ophthalmology （眼科用药：验光配镜、检查眼底 ）Acute iritis or iridocyclitis: mydriatics/miotics Measurement of the refraction: children（14岁以下）,解除胃肠痉挛强，效好。膀胱刺激的尿频、尿急效好 胆肾绞痛合用吗啡类镇痛药可达满意疗效,Atropine 阿托品,(4)Bradyarrhythmia（缓慢性心律失常） sinus or nodal bradycardia（窦性或交界性心动过缓）, A-V block（房室传导阻滞） (5)Septic Shock（感染性休克） (6)Antidote for Organophosphate Poisoning （有机磷中毒的解救）大量、反复、阿托品化，联合用药。,莨菪碱类药物主要用于感染中毒性休克，暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性肺炎、中毒性痢疾等。,Atropine 阿托品,Adverse Effects（不良反应） （1）Side Effects：腺体、平滑肌、心脏影响等 （2）Central Toxicity： Lethal dose: 80130 mg (adults), 10 mg (child) but not including the case of treating organophosphate toxication（有机磷酸酯类中毒除外） Detoxication（阿托品中毒解救）： 洗胃、导泻、促排泄、毒扁豆碱或毛果芸香碱反复给药。 对症处理： diazepam（安定）, etc. Contraindications (禁忌症) glaucoma,prostatauxe(