2012.12.1双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 南宁.ppt

双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用,广西医科大学附属肿瘤医院化疗五科 谢伟敏 2012-12-01 南宁 ,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,双膦酸盐的分类,第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐 利塞膦酸、唑来膦酸,martin tj,et al.bisphosphonates mechanisms of action. aust prescr，2000;23:1302,一至三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较,green jr, et al. j bone miner res, 1994; 9: 745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,唑来膦酸抑制骨吸收的活性是： 氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,7,抗肿瘤治疗相关性骨丢失,正常男性,绝经早的女性,绝经晚的女性,接受ai治疗的绝经后女性,睾丸去势治疗（adt）,gnrh + ai治疗,化疗引起的卵巢功能衰竭,骨髓移植,1. osteoporos int. 1997;7(1):1-6.; 2. eastell r, et al. j bone miner res. 2006;21(8):1215-1223; 3. lee wy et al. j clin endocrinol metab. 2002;87(1):329-325; 4. maillefert jf, et al. j urol. 1999;161(4):1219; 5. gnant m, et al. breast cancer res treat. 2002;76(suppl 1):s31. abstract 12; 6. shapiro cl, et al. j clin oncol. 2001;19(14):3306-3311.7. p. hadji,et al. cancer treatment reviews,2012,38:798806.8. burstein hj,et al. j clin oncol 2010; 28:3784-96.,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,唑来膦酸预防接受ai治疗的绝经后 乳腺癌患者骨丢失的临床研究,fast系列研究: 唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者在ai治疗后的骨丢失的疗效和安全性,zo-fast 试验设计,a 每天补充钙(1000-1200 mg)和维生素d (400-800 iu). b 如果出现以下情况之一: t score 2, 任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗,主要研究终点: 12个月时骨密度 (bmd) 次要研究终点: 36个月和60个月时bmd，疾病复发情况，骨折情况，安全性,zo-fast: 患者基线特征 （所有随机患者）,abbreviations: bmi, body mass index; d-zol, delayed zoledronic acid; ecog ps, eastern cooperative oncology group performance status; im-zol, immediate zoledronic acid.,12,主要研究终点腰椎骨密度变化情况,abbreviations: bmd, bone mineral density; ls, lumbar spine; zol, zoledronic acid.,13,6,4,2,0,2,4,6,初始zol,延迟zol,12 个月,24个月,36 个月,48 个月,60 个月,264,264,290,294,313,311,339,343,360,369,d,5.9%,d,8.2%,d,8.8%,d,9.2%,d,10.0%,腰椎骨密度变化 (l2-l4) bmd, %,各项 p 0.0001,次要研究终点: dfs及其分层分析,a cox regression analyses. b defined as chemotherapy- or ovarian suppression-induced premature menopause. c defined as naturally occurring menopause prior to study entry.,14,次要研究终点: os及其分层分析,15,a cox regression analyses. b defined as chemotherapy- or ovarian suppression-induced premature menopause. c defined as naturally occurring menopause prior to study entry.,延迟治疗组使用zol后对患者dfs的影响,16,abbreviations: bmd, bone mineral density; ci, confidence interval; dfs, disease-free survival; dzol, delayed zol; zol, zoledronic acid.,zo-fast研究：结论,60个月随访数据证实唑来膦酸初始使用可有效增加患者骨密度； 与延迟组相比，初始使用唑来膦酸可有效降低dfs事件发生风险( 34%)。,17,唑来膦酸预防卵巢药物去势的乳腺癌患者 骨丢失的临床研究,abcsg-12研究的设计,目的：观察经过药物完全抑制卵巢功能后(激素水平达到绝经后水平)， 在他莫昔芬或阿那曲唑的基础上，加用唑来膦酸能否显著改善dfs和os。,abcsg-12研究: 患者基线特征,20,abcsg-12：停药2年后仍可提高bmd,adapted from gnant mf, et al. lancet oncol. 2008;9(9):840-849.,中位随访84个月时的复发事件,中位随访84个月时 dfs分析,不同肿瘤分期患者dfs,不同淋巴结状态患者dfs,不同年龄分层患者dfs,不同内分泌治疗方案患者dfs,dfs事件亚组分析,abcsg-12： os分析,abcsg-12研究小结,在持续唑来膦酸辅助治疗3年，可显著改善dfs；在停止唑来膦酸治疗后4-5年，仍能观察到dfs事件发生风险下降29%，死亡风险下降39%。 ln(+)、t分期晚、年龄40岁、使用ai的患者更可能获益,唑来膦酸预防绝经后乳腺癌患者 骨丢失的临床研究,azure：zol辅助治疗试验,研究终点： 主要终点：无病生存 (dfs) 其他：无浸润性疾病生存(idfs)、骨转移/远处转移时间、sres、os,标准治疗: 化疗 内分泌治疗;. 缩写: bc, 乳腺癌; er,雌二醇受体; idfs, invasive 无病生存率; iv, 静脉内; mets, 转移; r, 随机; sres, 骨骼相关事件; zol,唑来膦酸. coleman re, et al. br j cancer. 2010;102(7):1099-1105.,标准治疗,标准治疗 + zol静脉内4mg 6 剂 (每3-4周) 8 剂 (每3个月) 5 剂 (每6个月),n = 3360 乳腺癌分期 ii/iii 分层： n+/n t 期 er状态 系统的辅助治疗 绝经前-/绝经后,治疗持续时间：5年,r,随访; 无进一步 zol治疗; 另外的5年再发和生存期,主要结果:总体患者的dfs和os,缩写: ci, 置信区间; ctrl, 对照; dfs, 无病生存率; hr, 风险比; os, 总体生存率; zol, 唑来膦酸. coleman re, et al. sabcs 2010, abstract s4-5.,绝经后亚组(绝经或60ys)分层分析,缩写: ci, 置信区间; ctrl, 对照; dfs, 无病生存率; hr, 风险比; os, 总体生存率; zol, 唑来膦酸. reprinted from coleman re, et al. sabcs 2010, abstract s4-5.,次要结果:骨变化,3360例患者中 ，共152例（4.5%）患者出现175次骨折事件 zol与对照组相比，减少骨折发生率 zol可减少dfs事件出现2年后的骨折发生率 与对照组相比，zol组患者髋关节骨密度和腰椎骨密度正常的患者较多： 髋关节: 84%vs70%；腰椎:77%vs 54% 对40例患者进行定量骨代谢扫面检查，计算骨骼血浆99mtc 清除率来反映骨重塑速率，发现zol对于骨代谢具有抑制作用,35,zo-fast,abcsg-12及azure: 绝经患者亚组的dfs比较,1. data from coleman re, et al. n engl j med. 2011;365(15):1396-1405; 2. data from gnant m, et al. lancet oncol. 2011;12(7):631-641.,36,不良反应: 下颌骨坏死,zo-fast (n = 1065; 5年随访) 确诊3例(0.56%) 其他辅助zol研究 z-fast (n = 601; 5年随访)1 无确诊病例 e-zo-fast (n = 527; 3年随访)2 确诊1例 (0.19%) abcsg-12 (n = 1803; 超过5年随访)3 无确诊病例 azure (n = 3360; 5年随访)4 确诊17例 (1.1%),37,1. brufsky a, et al. sabcs 2009. abstract 4083; 2. llombart a, et al. asco-bc 2009. abstract 213; 3. gnant m, et al. asco 2011. abstract 520; 4. coleman re, et al. n engl j med. 2011;365:1396-1405.,双膦酸盐减少乳腺癌患者sres的荟萃分析,1. pavlakis n, et al. cochrane database syst rev 2005;4:1-38. 2. yan t,et al. eur j cancer.2012 jan;48(2):187-95 ;3. wong mh,et al. cochrane database syst rev.2012 feb 15;2:cd003474,双膦酸盐相关研究结论,zo-fast、abcsg-12和azure证实使用唑来膦酸辅助治疗可有效增加乳腺癌患者骨密度，降低sres风险。 使用唑来膦酸可有效降低dfs事件发生风险，但对患者生存期无影响。 下颌骨坏死发生率低，但仍需注意监测，最好先进行牙科检查，并补充钙和维生素d。,39,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,2011年asco治疗指南：有骨转移的晚期乳腺癌,推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg,15min,infusion)或帕米膦酸(90 mg,2hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,/cgi/doi/10.1200/jco.2010.32.5209,2012年nccn治疗指南：有骨转移的晚期乳腺癌,主要内容,双膦酸盐的分类 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用 指南/共识中的有关使用建议 乳腺癌骨不良事件的管理,骨相关事件,骨相关事件（skeletal related event, sre） 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括： 病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压