药物肝8pptppt课件

药物性肝损伤,武汉市第七医院肝病科 李长春 2011.6.15,一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 何首乌吃出急性肝衰竭 1月13日，美国食品和药品管理局(FDA)发布公告，限制对乙酰氨基酚在处方药中的剂量，同时要求在药品说明书上增加其可能导致严重肝损伤的警告,是药三分毒,内容,药物性肝损伤概述 药物在肝脏的代谢 药物性肝损伤的发生机制 药物性肝损伤诊断 药物性肝损伤治疗 药物性肝损伤预防,药物性肝损伤概述,药物性肝损伤的定义,药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病 为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury) 相应名词： 药物性肝损害(DILI) 药物性肝病（DILD） 药物性肝炎（Drug-induced hepatitis ）,肝脏是药物代谢的中心，是药物最高浓度积聚的部位 人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中，3万种药品和保健品，3万余种的食品添加剂和环境污染物质 目前引起肝损伤的药物600种 药物肝表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,50% 死亡,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50,引起肝损伤的化学药物,常见引起肝损药物 1,抗菌药物氨苄青霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、头孢氨苄、安灭菌、氨曲南、红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素、新生霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、氯霉素、磺胺甲基异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、乙胺丁醇、呋喃妥因、呋喃唑酮、两性霉素B、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、米诺环素、酮康唑、灰黄霉素等 解热镇痛药 对乙酰氨基酚、尼美舒利、阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康、消炎痛、水杨酸类 镇静类药 安定、唑吡坦、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、丙戊酸、苯妥因钠、三氯双铜等 减肥药 奥利斯司他,常见引起肝损药物 2,心血管药 肼苯达嗪、巯甲丙脯酸、硝苯地平、心得安、胺碘酮、降脂药 吉非罗齐、非诺贝特、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀 降糖药 格列齐特、甲苯磺丁脲(甲糖宁)、氯磺丙脲、氯磺丁脲、优降糖、美他已脲，妥拉磺尿 抗甲状腺药 甲(丙)基硫氧嘧啶、甲亢平(卡比巴唑)、他巴唑 消化类 如西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、联苯双酯、双环醇 抗癌药 氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、长春新碱、 性激素药 已烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、孕酮、睾酮等 麻醉药 氨烷,雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆,苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑叶 冬青叶 地榆,小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉 何首乌,2000年版中国药典,常见损害肝脏的中草药（部分）,消核片 逍遥丸 消银片 痔血胶囊 消石丹 天麻丸 首乌片 消咳喘 安络丸 华佗再造丸 大活络丹 小柴胡汤,部分治疗肝病药也可引起肝损伤,干扰素 联苯双酯 小柴胡汤中的柴胡,药物性肝病的易患因素(1),Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病的易患因素(2),Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物在肝脏的代谢,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？,药物在肝脏中的代谢途径,现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成,肝脏的药物代谢,第相反应 为非极性(脂溶性)药物，通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团(如OH、NH2、COOH、SH) 第相反应 为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物 第相 也有将肝细胞向胆管系统转运分泌，由胆汁排泄称为第相,1相药酶细胞色素P450(CYP450),细胞色素P450它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性,CYP450酶基因型肝脏代谢能力,CYP450酶的许多亚型如：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1等酶活性在人群分布呈遗传多态性 细胞色素P450酶多态性是引起个体对药物代谢能力差异的重要因素，根据病人的基因型肝脏代谢能力分为： 不良型代谢者(PM) 中间型代谢者(IM) 广泛型代谢者(EM) 超级型代谢者(UM),“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,药物体内半寿期延长,2相药酶结合反应酶,2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,药物性肝损伤的发生机制,药物性肝损伤的发生机制,直接毒性： 药物本身具有（或经肝脏代谢后产生）有害的活性物质（如亲电子基、氧自由基等），而后者可导致组织坏死、细胞凋亡 特异体质性： 不可预测性，非剂量依赖，不可复制 过敏性(免疫特异质):一些药物或其活性代谢产物，可与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，成为新抗原 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关,1.直接毒性药物肝损伤机制,自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，导致肝细胞损伤 也可改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径 直接毒性可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制（一般仅为数小时） 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,药 物 CYP 激活生物活性 CYP 无毒代谢产物 活性中间代谢体 解毒 与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物） 表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡 （MHC+） 辅助性T细胞 树突状细胞（MHC+） B细胞 表达辅助刺激因子 抗加合物抗体 细胞毒性T细胞 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤,肝细胞损伤,2.免疫特异质,3.代谢特异质,药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病 由于种种原因导致CYP酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素 CYP酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性 产生了CYP中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体,特异体质性特点,超敏反应具有以下特点： 发病率低；仅引起暴露者少数个体的肝损害，常伴有全身特异质性反应，如发烧，皮疹、血清病综合征，血象嗜酸性白细胞增多，血清中可检出特异性抗体； 不能在动物体内复制； 肝损害无剂量依赖关系； 第一次给药与发病的时间间隔在个体之间有一定变异，需有15周的致敏期，停药后缓解，再次给药可迅速复发 病变呈弥漫性，常伴有明显炎症反应。,代谢特异质性其特征 肝损害发生前没有固定的致敏期（15周），潜伏期变异很大，短则1周，长则数月，1年或更长； 激发肝损害发作不像超敏反应那样只给12次剂量即可，而需要数周、数月的长期给药； 无全身特异质反应。,药物性肝损伤诊断,药物性肝损伤分型,急性药物性肝损害 肝细胞型 LT上升至正常上限2倍以ALT/ALP5 淤胆性肝损害 ALP可达正常值2倍以 上 ALT/ALP2 混合性肝损害,慢性药物性肝病 慢性药物性肝炎 肝硬化 特发性门脉高压 脂肪肝 肝脏肿瘤 肝脏血管病变 肉芽肿,慢性药物性肝炎分类,I型慢性药物性肝炎 类似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），现在的发病率相当低。此病亦称为药物诱导的自身免疫肝炎1型，其发病机制可能是活性代谢物靶向与DNA和肌动蛋白结合引起，而不是与CYP亚型结合 ，高球蛋白血症、转氨酶通常在520倍、有人可达50倍。 型慢性药物性肝炎 肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，血清抗体主要直接针对CYP亚型或其它微粒体蛋白。血清学异常类似AIH-2，亦称为药物诱导的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2） AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亚型（即CYP2D6）。本型少见高-球蛋白血症。本型尚可由氟烷和异烟肼引起,慢性药物性肝炎分类,型慢性药物性肝炎 该型有组织学上的慢性坏死性炎症，但不伴任何自身免疫血清学标志，临床表现为明显的急性肝炎，但肝活检结果是慢性肝 型慢性药物性肝炎 该类药物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的结果，而不是慢性坏死性炎症，代表药物有对氨基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等,病史： 用药史：重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史：尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）,临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验,基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善,参考条件 “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发,诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。,该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。,陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：,药物性肝损伤临床诊断标准 1,有与药物性肝病发病规律相一致的潜伏期： 初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590 d内，有特异质反应者潜伏期可少于5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可超过90 d；停药后出现肝细胞损伤的潜伏期少于或等于15 d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期少于或等于30 d 有停药后肝脏异常指标迅速恢复的临床过程： 肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降超过50(高度提示)，或30 d内下降等于或超过50(提示)；胆汁淤积型的血清碱性磷酸酶或总胆红素峰值水平在180 d内下降等于或超过50 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤： 有再次用药后肝损伤复发史，肝酶升高至少大于正常值上限的2倍 符合以上诊断标准的、与，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝病,排除药物性肝损伤标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代谢药物外) 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复： 肝细胞损伤型 ALT峰值水平在30 d内下降 50% 胆汁淤积型 ALP或TB峰值水平在180 d内下降 50 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 如果具备第 项，且具备第 、 项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝损伤,药物性肝损伤疑似病例,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价(即首剂用药至发生肝损伤的时间一般在590 d内；停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常)没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据,药物性肝损伤诊断标准 2,使用某种伤肝药物后的14周（少数患者的潜伏期可以更长）出现肝损伤的表现 除有肝炎的一般表现外，首发症状可有发热、皮疹、皮肤瘙痒等 周围血象嗜酸粒细胞大于6% 有肝内胆汁淤积的表现和/或肝实质细胞损害的病理改变 各种病毒标志物检测阴性 再次用药后仍可发生肝损害者,肝损伤严重程度的评估,Hys法则 总胆红素3 mg/dl，ALT3ULN，被认为是严重肝损伤的一种标志 除了胆红素和ALT水平升高之外，凝血酶时间或国际标准化比值（INR）以及血清白蛋白水平也可作为评估肝损伤严重程度的指标,急性药物性肝损伤 RUCAM 简化评分系统指 标 评分,1药物治疗与发生肝损伤时间关系 初次治疗590 d；后续治疗115 d +2 初次治疗 9O d； 后续治疗 15 d +1 停药时间 15 d +1 停药30 d后，ALT峰值下降 50 %一2 2撤药反应 停药后8 d内ALT从峰值下降 50 +3 停药后30 d内ALT从峰值下降 50 +2 停药30 d后，ALT从峰值下降 50 0,3危险因素 饮酒或妊娠 +1 无饮酒或妊娠 0 年龄 55岁 +1 年龄 55岁 0 8 4伴随用药 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 一1 已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 一2 并使用其他药物) 。 有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等) 一3,急性药物性肝损伤 RUCAM 简化评分系统指 标 评分,5.再用药反应 阳性(再用药后ALT升高 2倍正常值上限) +2 可疑阳性(再用药后ALT升高 2倍正常值上限，但同时合+1 阴性(再用药后ALT升高 2倍正常值上限) 一2 7药物肝毒性的已知情况 在说明书中已注明 +2 曾有报道但未在说明书中注明 +1 无相关报告0,6.其他因素 除外其他非药物因素主要因素；甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；乙醇性肝病，近期有血压急剧下降史。本身疾病并发症；巨细胞病毒、EB病毒或Herpes病毒感染 除外以上所有因素 +2 除外6个主要因素 +1 可除外45个主要因素0 除外主要因素 4个 一2 高度可能为非药物因素 一3,注：最后判断：8，极有可能；68，很可能有关； 35，可能有关；12，可能无关； 0，无关,药物性肝损害的诊断标准（评分）,.用药与临床症状出现的时间关系评分 A.用药至症状出现或检查异常时间4d-8周（再用药时4d以内）3 4d以内或8周以后1 B.从停药至症状出现时间 0- 7d 3 8-15d 0 16d*-3 C.停药至检查正常的时间*2 胆汁淤积2个月0 .除外其他原因*3 病毒性肝炎（HAV、HBV、CMV、和EBV）酒精性肝炎,阻塞性黄疸其他（妊娠血压低下） 完全除外3 部分除外 1可能有其他原因-1 可疑其他原因-3 肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增（6%） 4项以上阴性3 2-3项阳性2 1项阴性1 无 0 有意或无意再用药 出现症状3 无症状或未再给药0 所用药物有肝损报告 有2 无（上市5年内）0 无（上市5年以上）-3,最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小，6除外。 *1、除胺碘硐（Amiodarose）等体内长期滞留；*2、不足正常值2倍者视为正常； *3、确定适当的除外标准。,药物性肝损伤治疗,治疗原则,停用引起肝损伤的药物 促进有害药物的代谢和清除 应用肝细胞保护剂 人工肝支持系统 肝移植,治疗 停用引起肝损伤的药物,立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物 有下列情况之一应果断停药： ALT超过正常值上限3倍 BIL超过正常值上限3倍 ALP超过正常值上限1.5倍 如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药,治疗 促进体内药物的清除,清除胃肠残留的药物 促进药物在体内的排泄 包括洗胃、导泻、吸附剂、利尿、血液透析等,支持治疗,给予高热量、高蛋白饮食、维生素B及C 有出血倾向者加用维生素 K 维持电解质平衡,治疗 解毒剂,非特异性解毒剂： 葡醛内酯 还原型谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸 对乙酰氨基酚中毒的解毒 异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注,特异性解毒剂： 二巯丙醇对砷、汞及金的中毒有解救作用 、巯丁二酸 巯乙酸、喷替酸钙钠 依地酸钙钠,治疗 护肝利胆治疗,抗炎抗氧化护肝 多烯磷脂酰胆碱 甘草酸类 水飞蓟类,利疸退黄治疗 熊去氧胆酸 腺苷蛋氨酸(思美泰) 苯巴比妥 门冬氨酸钾镁,治疗 糖皮质激素,激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病 用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用