肝损害诊治策略暨天晴甘美研究进展课件

肝损伤的治疗及甘草酸制剂的研究进展,主要内容,2,肝损伤的治疗原则,3,甘草酸制剂的研究进展,肝损伤常见的病因及其特征,一、肝损伤常见的病因及主要特征,肝损伤常见的病因,病毒性肝损伤 药物性肝损伤 酒精性肝损伤 脂肪性肝病 自身免疫性肝损伤 其他（遗传代谢、感染、休克等）,病毒性肝炎：检测病毒标志，如：病毒抗原、特异性抗体、病毒核酸等 酒精性肝病：排除病毒性肝炎；有长期大量饮酒史；GGT通常较高；AST升高明显 脂肪性肝病：排除病毒性肝炎；常合并代谢综合征的其他表现，B超、CT有重要诊断价值,肝功能异常的病因诊断及特征,中毒性肝病（药物、有毒物质）：有服药史和有毒物质接触史；可合并其他脏器损伤 自身免疫性肝病：女性多见；通常伴有其他自身免疫性疾病；自身抗体可阳性；包括：AIH、PBC、PSC,肝功能异常的病因诊断及特征,遗传代谢性肝病：肝豆状核变性、血色病等 外科性疾病：胆道炎症、结石、肿瘤、术后静 脉高价营养 严重全身感染性：严重感染的证据 肝脏严重缺血：右心衰、休克 不明原因的肝病：510%，肝活检的意义？,肝功能异常的病因诊断及特征,二、肝损伤的治疗原则,组织学损伤加重 坏死性炎症 纤维化 肝硬化,各种致病原因,肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展 肝脏衰竭 肝癌 移植 死亡,针对致病因子,炎症的持续存在 才使病情不断进展,综合治疗策略,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝 纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性 脂肪性肝病,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝细胞坏死,自由基损伤,肝病发展的不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗,抗病毒,戒酒、停用导致肝损害的药物、改变生活习惯加强运动等等,慢性乙型肝炎的治疗, 抗病毒治疗是关键 个体化用药是要点 抗炎保肝治疗要得当 降酶药滥用应避免,免疫调节治疗和抗纤维化治疗疗效不确切,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受期 免疫清除期 非活动或低复制期 再活动期,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,多数是由围产期传播 HBeAg 会存在较长时间，ALT趋于正常，血清HBV DNA可能较高 感染3040年后才发生HBeAg的清除和血清学转换 易发展为肝硬化和肝癌，且常在HBeAg血清学转换后发生 最近的随访研究表明，这些患者用干扰素治疗后，即使HBeAg血清学转换，仍有1%患者血清中用PCR可测到HBV DNA，其肝硬化和肝癌的发病率仍较高,亚洲慢HBV感染者特点,Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,非洲、地中海国家和美国阿拉斯加州慢性HBV感染者的特点,多为儿童时期经水平传播 多数HBeAg阳性患者的ALT升高 HBeAg血清学转换多发生于大龄儿童和青少年期,Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,西方发达国家慢性HBV感染者的特点,多于成年期经性暴露、静脉滥用毒品或输血传播 慢性化率低于5% ALT和HBV DNA水平高 对抗病毒治疗总应答率高,Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,抗病毒治疗的推荐意见（1）,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 是抗病毒治疗的适应征 可根据病人具体情况和意愿选择干扰素或核苷类似物 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 是抗病毒治疗的适应征 可根据病人具体情况和意愿选择干扰素或耐药发生率低的核苷类似物 需延长疗程,阿德福韦或 恩替卡韦,抗病毒治疗的推荐意见（2）,慢性HBV携带者 动员肝穿，如肝组织学显示Knodell HAI评分4分，或G2炎症坏死，需抗病毒治疗 如肝炎病变不明显，暂不进行治疗 非活动性HBsAg携带者 一般不需治疗,上述两类携带者应每36个月进行生化学、病毒学、 甲胎蛋白和影像学检查,抗病毒治疗的推荐意见（3）,代偿期乙型肝炎肝硬化 HBV DNA105拷贝/ml（HBeAg阴性者为104拷贝/ml）， ALT正常或升高 选用核苷类药物，干扰素应用要谨慎 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿期乙型肝炎肝硬化 HBV DNA阳性， ALT正常或升高 选用核苷类药物，干扰素禁忌 治疗目标是延缓疾病进展，减少肝移植的需求,需知情同意,抗病毒治疗的推荐意见（4）,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 只要HBsAg阳性（即使HBVDNA阴性和ALT正常），在治疗前1周开始服用拉米夫定 根据患者病情决定停药时间 注意停药后的复发和病情恶化 肝移植患者 于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG 对发生拉米夫定耐药者可选用其他核苷类似物,切记！,HBeAg阳性慢乙肝的治疗 -美国消化协会2006慢性乙型肝炎治疗规范,不治疗 每6-12月监测一次 有明显组织学病变，应考虑治疗,HBV DNA20,000 IU/mL （105拷贝/ml）,ALT正常,对所有治疗HBeAg血清学转换率低，年轻患者常为免疫耐受 建议做肝组织学检查，特别是35-40岁者;如肝组织学检查有病变，应治疗；如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否 如治疗，用阿德福韦酯、 恩替卡韦或pegIFN-2a,ALT升高,阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物 如HBV DNA水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于pegIFN-2a,HBeAg阳性,HBV DNA 20,000 IU/mL （ 105拷贝/ml）,*正常值指男性和女性ULN分别为 30 IU/L and 19 IU/L,HBeAg阴性慢乙肝的治疗,不治疗，多数为非活动性HBsAg携带者 每6-12月监测一次 但有明显组织学病变应考虑治疗,应做肝组织学检查，特别是35-40岁者 如肝组织学检查有病变，应治疗； 如不做肝组织学检查，则观察ALT升高与否 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a,阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物 长期治疗需要用口服抗病毒制剂,HBV DNA2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,ALT正常,HBeAg阴性,HBV DNA 2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,ALT升高,*正常值指男性和女性ULN分别为 30 IU/L and 19 IU/L,可治疗或观察 最好用阿德福韦或恩替卡韦*,阿德福韦酯或恩替卡韦为一线药物 需长期治疗， 可能需要用联合治疗*,拉米夫定或可能恩替卡韦，加阿德福韦酯联合治疗# 需长期治疗 等候肝移植,代偿,HBV DNA 2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,肝硬化,失代偿,HBV DNA 2,000 IU/mL （ 104拷贝/ml）,肝硬化的治疗,*虽无PegIFN-2a 治疗肝硬化资料，但对早期代偿良好的肝硬化患者也可用 *与拉米夫定（或可能用恩替卡韦）和阿德福韦联合治疗在理论上有耐药发生率低的优越性 #无恩替卡韦治疗资料； PegIFN-2a禁忌； 拉米夫定（或可能恩替卡韦）和阿德福韦酯联合治疗在理论上有较少发生耐药的优越性,进行化疗的乙肝患者治疗,HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时20%-50%患者HBV复制再活动，血清HBV DNA和ALT升高 对HBsAg携带者开始化疗或免疫抑制治疗时，应进行预防性抗HBV治疗，并在治疗停止后再维持抗HBV治疗3个月 如治疗需6个月以上，建议用阿德福韦酯或恩替卡韦代替拉米夫定,美国消化协会2006慢性乙型肝炎治疗规范,美国治疗规范的新观点（1）,明确提出首要治疗目标是持续地将病毒DNA尽可能降得越低越好 建议用PCR（最低检测值50拷贝/ml）方法进行治疗前基线评估、治疗中抗病毒疗效检测以及耐药反弹的检测 建议的ALT 正常值有改变 男性ULN为30 IU/L 女性ULN为19 IU/L,美国治疗规范的新观点（2）,治疗 HBeAg阳性患者 治疗标准: HBV DNA 105 copies/mL ALT 升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗 治疗终点: PCR 法HBV DNA 阴转 HBeAg血清学转换同时HBV DNA PCR检测阴转再治疗6-12个月方可停药 HBeAg阴性患者 治疗标准： HBV DNA 104 copies/mL ALT 升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗 治疗终点:长期治疗无限期,HBeAg阳性慢乙肝的治疗 -美国肝病研究学会（AASLD）2007慢性乙肝防治指南,每3-6个月检测一次ALT 每6-12个月检测一次HBeAg,ALT lULN,ALT 1-2ULN,每3-6个月检测一次ALT 每6个月检测1次HBeAg 如持续升高或年龄40岁考虑肝活检，必要时治疗,每1-3个月检测1次ALT、HBeAg，如持续升高给予治疗 最好行肝活检 如出现黄疸或失代偿立即治疗,HBeAg阳性,ALT 2ULN,HBeAg阴性慢乙肝的治疗,如持续升高给予治疗 最好行肝活检,ALT2ULN HBVDNA105拷贝/ml,ALT 1-2ULN HBVDNA104-105拷贝/ml,每3个月检测1次ALT、HBVDNA 如持续升高考虑肝活检 必要时治疗,每3个月检测1次ALT3 如ALT始终1ULN，再每6-12个月检测1次,HBeAg阴性,ALT1ULN HBVDNA104拷贝/ml,应考虑治疗 最好用阿德福韦或恩替卡韦,也考虑治疗 最好用阿德福韦或恩替卡韦,立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷（酸）类似物治疗 优先选用联合治疗,代偿,HBV DNA 2,000 IU/mL ALT 正常或轻微升高,肝硬化,失代偿,ALT2ULN,肝硬化的治疗,AASLD 2007年指南的新观点,重视了ALT水平不高、年龄偏大人群的肝活检 肝活检证实有显著纤维化者，也应实施抗病毒治疗 代偿期肝硬化无论 ALT2ULN 还是ALT正常，只要血清HBVDNA 2000 Iu/ml,都应考虑抗病毒治疗 失代偿期肝硬化立即抗病毒治疗，优先考虑联合抗病毒治疗,亚太地区乙肝防治指南意见,HBeAg（+）患者： HBVDNA 35岁，建议肝穿刺，提示中度以上的炎症或纤维化应治疗；ALT2ULN应治疗，但要除外自发性e抗原血清转换 HBeAg（-）患者：把 HBVDNA 水平界定在2000Iu/ml，需长期治疗 代偿期肝硬化： HBVDNA 2000Iu/ml，提示长期抗病毒治疗 失代偿期肝硬化： 建议做肝移植评估，如HBVDNA 2000Iu/ml，提示长期抗病毒治疗,关于治疗前接受肝活检的适宜人群, 推荐不仅包括存在病毒复制和ALT水平升高的患者,还包括ALT处于正常值高限的40岁以上人群 HBeAg阴性的慢乙肝患者接受口服抗病毒药物治疗时,若随访3次,每次间隔6个月,HBV DNA均检测不到,即可考虑停药 HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素治疗时,推荐疗程为至少6个月,亚太地区新版指南与以往不同点,对于育龄女性患者,推荐未妊娠者可接受干扰素治疗,并且在治疗期间不宜妊娠。口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,可继续应用B类抗病毒药 合并感染丙肝病毒(HCV)或丁肝病毒(HDV)的患者,应根据占优势的病毒种类,接受相应的治疗,亚太地区新版指南两条推荐意见,在评估慢性HBV感染者病情时应注意几个问题,低水平的 HBV DNA 也可有进展性肝病，应进行个体化分析 不能单纯根据 ALT 水平的高低来确定病情的轻重，慢性 HBV 感染者的 ALT 水平应与血清HBV DNA 水平和年龄综合评价 对4045岁 ALT 正常的慢性 HBV 感染者，应做肝组织活检,HCV 感染后慢性化机率高（50%-80%），急性丙型肝炎应进行抗病毒治疗 ALT与病情严重程度不平行，30%慢丙肝ALT正常，40%慢丙肝ALT2*ULN，最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。ALT水平下降是抗HCV治疗应答的重要指标 代偿期肝硬化（ChildPughA级）应给予抗病毒治疗 干扰素联合利巴韦林治疗是突破性进展， PEG-IFN优于普通IFN,丙型肝炎的治疗,强效低耐药药物的选择: 实现长期持续病毒抑制的基础,第二部分,慢性乙型肝炎治疗目标的达成,持久的 病毒抑制,疾病恶化的 预防,CHB治疗的 最终目标13,1. Liaw Y-F,et al. Hepatol Int2008; DOI 10.1007/s12072-008-9080-3; 2. Lok ASF ,抗病毒疗法有效降低 重度纤维化/肝硬化患者的肝脏并发症风险,Liaw YF,et al. N Eng J Med 2004;351:15211531.,抗病毒药物耐药性的后果,耐药性明显降低抗病毒治疗的临床效益 治疗选项因耐药而大为减少 耐药突变一旦形成便不会消失，即使疗程中止，亦可被检测到1 交叉耐药性的形成 (对多种抗病毒药物的耐药性)2 潜在的公共卫生问题 耐药性病毒的传播,1. Lok ASF 4:936962.,野生型 (n = 221),拉米夫定治疗时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展率 (%),安慰剂 (n = 215),5%,21%,Liaw YF, et al. N Eng J Med 2004;351:15211531.,耐药对肝硬化患者的影响,耐药所致的疗效丧失,YMDD突变株使原本改善的肝脏组织学进一步恶化,Leung N,et al. Hepatology 2001;33:15271532.,持久病毒抑制的关键,降低病毒量至 不可测水平,维持对病毒 复制的抑制,疾病进展 的预防,1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; DOI 10.1007/s12072-008-9080-3; 2. Lok ASF ,抗病毒功效: HBV抗病毒药物在细胞培养中的 EC50数值比较,Langley D, et al. J Virol 2007;83:39924001.,野生型 HBV,1,10,100,1,000,10,000,100,000,ETV,LVD,ADV,LdT,TDF,log EC50 (nM),5.3,1,491,2,636,8,950,2,482,1,689,468,497,281,1.0,与恩替卡韦 差别（倍数）,以强效药物达到病毒复制的最大抑制,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9:679693.,病毒复制的不完全抑制导致耐药病毒成为主要病毒株,抗病毒治疗,时间,HBV复制,Fung SK 9:679693.,LVD, ADV, LdT 及 ETV 的耐药基因屏障,204 180,236 +/or 181,野生型病毒,ADVr 病毒,LdTr 病毒,LVDr 病毒,M204I,LdT,US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera, Baraclude and Tyzeka; Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008,ETVr 病毒,Collation of available data and not from head-to-head comparison studies. 1.Tenney DJ,et al. 18th APASL. Seoul, Korea, 2326 March 2008;Abstract O212. 2.Lok AS,et al. Gastroenterology2003;125:17141722. 3. Borroto-Esoda K.J Hepatol 2006;44(Suppl.2):S179S180(Poster 483). 4. Standrigg DN,et al. J Hepatol2006;44(Suppl.2):S191(Poster 514). 5. Lai CL,et al. Hepatology2006;44(Suppl.1):222A(Oral 91).,核苷初治患者对各抗病毒药物的耐药率,HBeAg阳性患者48周HBV DNA 转阴率,0,20,40,60,80,100,9.6,9.7,9.5,9.5,8.9,8.6,60%,40%,36%,76%,67%,13%,ADV,ETV,LVD,LVD,LdT,TDF,P 0.001,P 0.001,P 0.001,基线病 毒载量, 400 copies/mL, 300 copies/mL, 300 copies/mL,(52 周),LVD vs. ETV1,LVD vs. LdT2,ADV vs. TDF3,非头对头研究，研究数据的罗列,HBV DNA转阴率 (%),1. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006;354:10011010. 2. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2007;357:25762588. 3. Adapted from Heathcote J, et al. Hepatology 2007;46(Suppl.1):231A(Abstract LB6), and poster presentation at AASLD 2007.,n = 355,n = 354,n = 463,n = 458,n = 90,n = 176,HBeAg阴性患者48周HBV DNA 转阴率,88%,71%,72%,93%,90%,63%,7.6,7.6,7.4,7.7,7.0,6.9,ADV,ETV,LVD,LVD,LdT,TDF,0,20,40,60,80,100,P 0.001,P 0.001,P 0.001, 400 copies/mL, 300 copies/mL, 300 copies/mL,(52 周）,LVD vs. ETV1,LVD vs. LdT2,ADV vs. TDF3,1. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006;354:10011010. 2. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2007;357:25762588. 3. Adapted from Marcellin P, et al. Hepatology 2007;46(Suppl.1):290A(Abstract LB2), and oral presentation at AASLD 2007.,HBV DNA转阴率 (%),非头对头研究，研究数据的罗列,基线病 毒载量,n = 313,n = 325,n = 224,n = 222,n = 125,n = 250,ETV vs. ADV: 48 周HBV DNA 平均降幅 (SE),SE = 平均变幅估算值之标准误差 Leung N, et al. J Hepatol 2007;46(Suppl.1):S24(Abstract 49), and oral presentation at EASL 2007.,LdT和LVD治疗2年HBV DNA转阴率,.,Lai CL, et al. Hepatology. 2005;44(Suppl.1):222A(Abstract 91), and oral presentation at AASLD 2006.,HBeAg阴性患者,时间(周),HBV DNA转阴率 (%),40%,60%,56%,N=171,HBeAg阳性患者,0,20,40,60,80,100,52,104,39%,104,52,LdT,LVD,时间 (周),HBV DNA转阴率 (%),0,20,40,60,80,100,82%,N=171,52,104,88%,71%,57%,104,LVD,LdT,n = 458,n = 463,n = 458,n = 463,n = 222,n = 224,n = 222,n = 224,ADV长期治疗HBV DNA转阴率,HBV DNA 300 拷贝/mL (%),1. Mao YM, et al. Hepatol Int 2008;2:A98A99(Abstract PP009), and oral presentation at APASL 2008. 2. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751.,ETV治疗HBeAg阳性核苷初治患者4年HBV DNA转阴率,Chang TT, et al. Hepatol Int 2008;2:A111A112.,总结,“在任何可能的情况下，都应采用最强效、基因型耐药最低的核苷（酸）类抗病毒药物，并加强病人的依从性”,Lok AS 45:507539.,病毒复制,持久抑制 乙肝病毒复制,结论,持久的 病毒抑制,疾病恶化的 预防,CHB治疗的 最终目标13,1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008;DOI 10.1007/s12072-008-9080-3; 2. Lok ASF ,慢乙肝耐药的新认识,第二部分,HBV抗病毒耐药,出现HBV抗病毒耐药突变株的原因是什么？ HBV抗病毒耐药发生率是多少？ 耐药HBV的出现可能影响到将来治疗方案的选择 如何管理HBV抗病毒耐药的患者？ HBV抗病毒耐药能否预防？,Anna Lok.2008 APASL Presentation,HBV抗病毒耐药的相关因素,病毒 每天产生的病毒量 预先存在的 突变,药物 效能 耐药基因屏障,宿主 既往治疗 依从性 药物遗传学 体型,Anna Lok.2008 APASL Presentation,HBV抗病毒耐药突变株占据优势的原因,抗病毒耐药突变株是自然产生的，在抗病毒治疗中被选择出来适者生存,S,S,R,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,S,S,抗病毒治疗,Anna Lok.2008 APASL Presentation,核苷（酸）类似物化学结构,左旋核苷组 拉米夫定 (3TC) 恩曲他滨 (FTC) 替比夫定 (LdT) 克来夫定 (L-FMAU) 无环磷酸核苷组 阿德福韦 (PMEA) 替诺福韦 (PMPA) 环戊烷组 恩替卡韦(ETV),Locarnini.2008 APASL Presentation,不同核苷(酸)类似物的耐药途径,抗病毒耐药途径目前报道的有5条： rtA181T突变是左旋核苷类药物和无环磷酸盐类药物共用的通路，但是对ETV仍敏感 (Locarnini S. APASL的研究生课程 2008) rt181T发生在24% LVD耐药患者中，导致ADF挽救治疗失败,Locarnini.2008 APASL Presentation,不同核苷(酸)类似物 在HBV聚合酶基因的主要耐药突变位点,LVD 耐药 rtA181T/V rtM204V/I /S ADV 耐药 rtA181T/V rtN236T ETV 耐药* rtS184G/AI/L/F/G rtS202G/ rtM250I/V/L LdT 耐药 rtM204I * 和LVD-R突变同时,Anna Lok.2008 APASL Presentation,抗病毒耐药的基因屏障,基因屏障是指产生耐药所需要发生突变的氨基酸数目 LVD/LdT: rtM204I ADV: rtN236T ETV:至少需要多个突变位点 治疗前患者HBV中有存在单/双个耐药位点突变的机会：这就是为什么许多单药治疗会失败 选择性压力下需要复制产生三/四个的耐药位点突变，这样的机会在治疗之前很少产生：这就是为什么联合治疗会有效,Locarnini.2008 APASL Presentation,抗病毒耐药的基因屏障,产生耐药所需要发生突变的氨基酸数目,由于临床实践使用的药物浓度较低，体内的耐药情况更为显著,突变导致的敏感性降低（IC50增加）,Anna Lok.2008 APASL Presentation,迅速抑制病毒减少基因型耐药的风险,耐药率（平均29周） vs 治疗24周HBV DNA,144周时耐药率 vs 治疗48周HBV DNA,治疗24周HBV DNA （log 10 c/ml） N=159 HBeAg+ 患者 Yuen M，Hepatology. 2001;34:785,治疗48周HBV DNA（log 10 c/ml） N =114,原发HBeAg-患者 Locarnini S. J Hepatol. 2005; 42(Suppli 2) :17,耐药/%,耐药/%,Anna Lok.2008 APASL Presentation,HBV抗病毒耐药的发生率是多少？,依赖于： 所分析的患者群体 抗病毒耐药的定义 耐药突变检测方法的灵敏度,Anna Lok.2008 APASL Presentation,抗病毒耐药比例增加,依赖于： 1. 所研究的患者群体,2. 检测方法的灵敏度,所有患者都能用PCR法检测到血清HBV DNA (基因学耐药筛查),病毒学突破, HBV DNA从最低点升高 1 log (病毒学耐药),病毒学反弹， HBV DNA 5 log,直接测序,敏感的检测方法,生化学突破， ALT ULN (临床耐药),HBV抗病毒耐药的发生率是多少？,Anna Lok.2008 APASL Presentation,临床试验报道的HBV 抗病毒耐药突变率,Anna Lok.2008 APASL Presentation,用直接测序检测替比夫定治疗1年后HBeAg+/HBeAg-患者耐药rtM204I突变,抗病毒耐药比例增加,所有患者都能用PCR法检测到血清HBV DNA 11%/5%,出现病毒学突破, HBV DNA从最低点升高 1 log 的患者 5%/3%,出现病毒学反弹， HBV DNA 5 log的患者 3%/2%,直接测序,敏感的检测方法,ALT ULN 的患者,如果用更灵敏的方法如，RFLP或线性探针检测突变，比例更高,Anna Lok.2008 APASL Presentation,耐药HBV的出现可能影响到 将来治疗方案的选择,Anna Lok.2008 APASL Presentation,交叉耐药：拉米夫定耐药突变株的选择限制了下一步治疗方案的选择,Anna Lok.2008 APASL Presentation,Hyung Joon Yim el at. Hepatology, Vol. 44, No. 3, 703:712 2006,术后60个月 HBV DNA 103.5 拷贝/mL， ALT 正常； 基因测序： V173L+L180M+M204V; L180M+M204V; V173L+L180M+M204V+P237H; L180M+M204V+P237L,HBV DNA 104 拷贝/mL ALT 正常,多重耐药病例,LAM,ADV,HBIG,LAM,1200,800,600,400,200,1000,ALT (IU/L),ALT,多药耐药HBV突变,单药序贯治疗可导致选择出对一个药物耐药后又对另一个药物耐药的突变株，最终导致多药耐药突变HBV 绝大多数病例，各种药物的突变共存于同一个HBV基因组中 直接针对各种突变的联合治疗对于抑制多药耐药HBV 可能是不够的,Anna Lok.2008 APASL Presentation,治疗失败患者的管理,需要了解： HBV治疗的既往史和对既往治疗的应答/耐受情况 对目前HBV治疗的病毒学应答情况，包括，病毒抑制的速度和病毒最低值：突破 vs 次优应答 发生病毒学突破时检测到的HBV 突变模式 针对检测到的突变，其他治疗方案体外和体内的抗病毒活性：选择无交叉耐药的药物,Anna Lok.2008 APASL Presentation,交叉耐药分析（体外研究）,Anna Lok.2008 APASL Presentation,何时开始救援治疗？,治疗失败的病毒学证据 治疗6个月后病毒抑制不充分 病毒学突破时 HBV从最低点升高1 log或 HBV DNA重新出现 治疗失败的临床证据 病毒反弹至很高水平 生化学突破：ALT增加 肝炎复燃：肝功能失代偿 早期治疗更有效（在代偿性突变被选择出来前）,Anna Lok.2008 APASL Presentation,当出现拉米夫定突破的最初征象时，加用阿德福韦更有效,仍有风险 的患者,LAM加ADV治疗时的HBV DNA,月,Lampertico等.Hepatology 2005:42,1414,HBV DNA 测不到的患者比例（%）,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,28 3 1 0 0 0 0 0 0 32 22 14 10 9 6 5 4 2 14 13 12 11 10 9 4 3 2,P0.0001,预防HBV 抗病毒耐药,谨慎进行抗病毒治疗 治疗初始即使用联合治疗哪些药物联合？ 使用最有效、耐药基因屏障最高的药物 监控病毒应答如果应答不佳更换治疗方案 避免单药序贯治疗 避免使用交叉耐药的药物,Anna Lok.2008 APASL Presentation,使用低耐药基因屏障的药物进行联合治疗 减少但不能完全预防耐药 Peg-IFN +LVD：1年耐药率14% LVD+ ADV：1年耐药率 15% LVD + LdT：1年耐药率10% 使用高耐药基因屏障的药物进行联合治疗 有可能完全预防抗病毒耐药吗？ 如何证明这种联合治疗更优越？ 为证实耐药率从1%减低至0，每一治疗组需要1000名患者 这种策略的成本效益高吗？,初始联合治疗能否预防抗病毒耐药？,Anna Lok.2008 APASL Presentation,预测抗病毒耐药的路线图,初始治疗,次优应答,应答,继续使用同一药物,加用第二种药物,24周的HBV DNA,Anna Lok.2008 APASL Presentation,基于24周病毒学应答的抗病毒耐药预测,Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92),24周治疗应答能够降低耐药发生率，但是不能消除抗病毒耐药的风险。,根据初始病毒学应答调整HBV治疗,初始病毒学应答的定义各时间点和拐点的HBV DNA值 是否应该采取同样的标准，对于： 所有HBV治疗方案 对于HBeAg+ 患者和HBeAg-患者？ 出现初始应答的患者百分比？ 根据24周应答情况进行的相应治疗 对于耐药基因屏障低的药物，无应答者加用另一种药物是否能够完全预防病毒耐药？应答者是否还会发生耐药？ 对于耐药基因屏障较高的药物，如果HBV DNA 仍在下降，是否有必要对无应答者加用第二种药物？,Anna Lok.2008 APASL Presentation,Anna Lok对于根据24周的病毒学应答 调整HBeAg+ 患者治疗的建议,初始治疗,PCR检测阳性 55%88%,PCR检测阴性 12%45%,继续使用同一药物,加用第二种药物,24周的HBV DNA,如果低耐药基因屏障致耐药，加用第二种药物,如果耐药基因屏障高、HBV DNA持续下降，继续使用同一药物,初始使用低耐药基因屏障药物，24周HBV DNA转阴也需加用第二种药物 初始使用高耐药基因屏障药物，24周HBV DNA没有转阴也可继续治疗方案,Anna Lok.2008 APASL Presentation,治疗选择耗尽,Anna Lok.2008 APASL Presentation,抗炎保肝治疗的地位,慢性乙型肝炎防治指南，中华肝脏病和中华感染病学会，2005.12,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物,三、甘草酸制剂的历史与现状,认识甘草,甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期67月，果期79月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北,认识甘草,神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等,甘草酸制剂概述,甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成 以18和18两种异构体形式存在 甘草酸制剂具有多种药理作用,18甘草酸和18甘草酸存在多个手性碳，但只有C18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性,18甘草酸（异甘草酸）,18甘草酸,C18反式构型,C-18顺式构型,甘草酸同分异构体,体和体甘草酸的小鼠体内分布研究,Ref：中国临床药理学与治疗学 2004：9 （6）,减少用药剂量 使量-效关系简单化 避免由非活性异构体所引起的副作用,单一异构体药物的优势,体,常用的甘草酸制剂,强力宁 美能(甘草甜素) 强力新 甘利欣 天晴甘美,体体,单一 体,甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力宁,甘利欣,异甘草 酸 镁,甘草酸二铵脂质复合物,天晴甘平,甘草酸制剂的研发是一个升级的历程,第一代甘草酸制剂,1945年：荷兰学者 Revers 首先报道甘草治疗胃溃 疡有良效 1948年：甘草酸是甘草的有效成分被发现， 经过 吸附提取，制成甘草甜素片和针，成为第一代甘 草酸制剂 60年代初：英国发明甘珀酸钠，广泛用于治疗胃溃 疡（我国的生胃酮？）,第二代甘草酸制剂,1988年：经过进一步化学及制剂研究及改 进，复方甘草酸苷在中国上市 主要成份是体甘草酸单铵盐 用于肝炎及皮肤病治疗 疗效较好,第三代甘草酸制剂,1994年：第三代甘草酸制剂（、体甘草酸二铵盐，甘利欣 ）问世，以后有了不同的剂型，在我国临床应用十分广泛,第四代甘草酸制剂,2005年：经过国家SFDA批准，异甘草酸镁（体甘草酸镁）上市,甘草酸家族最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤,异甘草酸镁抑制肝脏非特异性炎症因子， 有效抑制肝脏炎症,18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29 TXA2-血栓素A2，LT-白三稀,*p0.01,异甘草酸镁可诱生内源性的GSH， 防治肝损伤,*,*,* p0.05,姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 中国临床药学杂志,不同浓度异甘草酸镁作用于原代肝星状细胞 具有抑制其增殖的作用,曾民德等 异甘草酸镁对培养肝细胞增殖影响的实验研究 肝脏2006年2月第11卷第1期,不同浓度异甘草酸镁作用于肝星状细胞株 具有抑制其增殖的作用,曾民德等 异甘草酸镁对培养肝细胞增殖影响的实验研究 肝脏2006年2月第11卷第1期,不同浓度异甘草酸镁