（贵阳）ras阻断剂优化慢性肾脏病治疗课件

RAS阻断剂优化慢性肾脏病治疗,张 训 南方医科大学南方医院,CKD是CVD的危险性最高人群 CVD是ESRD的主要死亡原因 蛋白尿是心肾疾病的治疗靶点,CKD病人CVD的发生率高于一般人群,CKD病人CVD的发生率（美国）,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,中国部分地区CKD患者CVD的患病率,* 1,239例GFR降低的CKD患者 * Sino-MONICA调查,侯凡凡等，中华医学杂志 2005；85：458,CVD影响中国CKD患者的预后,1999年中国登记的接受透析治疗的ESRD病人数为41,000例 中华肾脏病杂志 2001；17：77 CVD死亡率占透析病人总死亡率的44.2（上海地区）51.0（全国） 中华肾脏病杂志 2001；17：91；2001；17：77,CKD与死亡危险性系统复习,Tonelli M，JASN 2006, 17: 2034,资料来源：MEDLINE和EMBASE数据库共1371900例CKD病人 CKD与无CKD病人相比，全因死亡率的相对危险性(RR)为0.94-5.0，1.0者在41个队列研究中有38个占93 肾功能不全病人死亡率的相对危险性为1.4-3.7 GFR为80，60，40ml/min与100ml/min比较，估计死亡的相对危险差异为1.9，2.6和4.4 14个研究共100064例病人，平均年龄为50岁时心血管死亡率的相对危险性最高3.4，95CI 2.1-5.5,图 慢性肾脏病危险分层（KDIGO）,KI 2005;67:2089,轻度肾功能不全即伴有冠脉血流降低,Chade，Kidney Int 2006, 69: 266,605例冠脉造影示正常或轻度病变（非梗阻性）病人，冠脉内注射18-60ug腺苷，在冠脉最大充血量时最高流速与基础流速比值代表冠脉血流储备（CFR）。CFR2.5表明冠脉微血管功能障碍 结果GFR60ml/min（n=124）最大CFR为2.606，GFR60ml/min（n=481）最大CFR为3.00.8。P0.001,图 各种GFR组的平均冠脉血流储备值,在透析开始前就已经存在 动脉粥样硬化,对照组302例，Scr65 2 mol/l,CRF110例 Scr564 43mol/l,HD345例, Scr1003 1 mol/l,ESRD病人血管钙化和CVD死亡率,CKD病人进入终末期以前，血管疾病已发展至极点，常因血管疾病死亡 透析20年和50岁以上透析病人，100有血管钙化 年轻透析病人比正常人早几十年发生血管钙化，2030岁透析病人14/16有血管钙化，同龄正常人为3/60（EBCT） （NEJM，2000，342：1478） 血管钙化是CVD死亡率的强预示标志 ESRD病人50以上死于CVD，是一般人群CVD死亡率的2030倍,39例儿童与年轻透析病人的血管钙化积分（EBCT）,透析时间与钙化的比例,图 尿毒症与非尿毒症病人冠状动脉的钙化斑块 A、C 60岁病人动脉粥样硬化斑块开始钙化 B、D 59岁透析病人内膜与中层明显钙化,KI 2005, 67(s94) : s120,CKD：心血管等危病,大量证据表明： 不仅肾衰(CKD5期)患者是心血管发病和死亡的高危人群，CKD早期即已高发心血管事件，应当重视心血管疾病的早期干预 AHA最新指南： 将CKD作为心血管等危病，并认为所有阶段的CKD患者均为心血管疾病的“最高危人群”,Menon V, et al. Kidney Int. 2005;68:1413,微量白蛋白尿正常值高限,Brenner BM，认为24h尿蛋白2mg，尿蛋白/肌酐2mg/g即不正常,“正常”范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性,PREVEND研究：尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关,Hillege L, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939,尿白蛋白浓度（mg/L）,尿白蛋白浓度（mg/L）,风险比,风险比,CV死亡,非CV死亡,n=40,548受试者，年龄28-75岁（Groningen地区）,Bakris GL. CJASN 2008, 3, s3,36例基础蛋白尿3g/d者应用雷米普利1个月后尿蛋白的变化与6个月后GFR下降率的关系。蛋白尿下降幅度越大，GFR下降率越小,ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI 研究),Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939,首次证实贝那普利 能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究,100% 80% 60% 40% 20% 0%,主要终点：肌酐倍增和透析,贝那普利31/300 安慰剂 57/283,年,0 1 2 3,未达到终点的患者百分数,P0.001,减少53%,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939,贝那普利明显延缓不同程度肾功能不全的进展,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,相 对 危 险 度 降 低 （% ）,1g,1 to 3g,3g,45 ml/min,45 ml/min,24小时尿蛋白,肌酐清除率, 71%, 46%, 31%, 53%, 66%,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939,最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用,Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI (ROAD Study),Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 研究目的和设计,研究目的：研究将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后 研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEB）设计,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 病人和干预,360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，随机分4组 贝那普利 (10mg/d)；贝那普利 (10-40mg/d) 氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d),Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 研究终点,主要终点：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡 次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR, Ccr）,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD 研究: 试验流程,组1,组2,组3,组4,贝那普利,氯沙坦,导入期,滴定期,治疗期,滴定剂量,滴定剂量,星期,月,10mg,10mg,10,10,50,50,50mg,50-200mg,10-40mg,50mg,-8 0 4 8 12 16 36,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD 研究: 主要终点分析,减少51% P = 0.028,0 12 24 36,月,主要复合终点（%）,40 30 20 10 0,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：氯沙坦常规剂量组 第3组：贝那普利滴定剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD 研究: 次要终点分析,0 12 24 36,0 12 24 36,0 12 24 36,0 12 24 36,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,第1组：贝那普利常规剂量组 第2组：贝那普利滴定剂量组 第3组：氯沙坦常规剂量组 第4组：氯沙坦滴定剂量组,蛋白尿的变化（%）,肌酐清除率（ml/min/1.73m2）,血压（mmHg）,eGFR（ml/min/1.73m2）,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD结果：最佳抗蛋白尿剂量,氯沙坦 100mg 57% 150mg 14% 200mg 11% 200mg 4% 无反应 7%,贝那普利 20mg 61% 30mg 16% 40mg 4% 40mg 4% 无反应 6,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD结果,该研究显示，对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约50慢性肾脏病患者口服双倍剂量（贝那普利20mg/d，氯沙坦100mg/d）的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 结论,ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿 这是第一个RCT研究，证实有效降低蛋白尿能进一步改善肾脏预后硬终点,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI),Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,研究终点,主要终点 第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，ESRD或死亡）的时间 Scr水平加倍的定义：两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍 ESRD的定义：需要长期透析或者肾移植 次要终点 尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展（Ccr和eGFR）,Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,贝那普利使主要终点显著减少43%,P = 0.005,1组：贝那普利组,未达到主要终点的患者百分比,月,2组：贝那普利亚组,3组：安慰剂亚组,43%,Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,贝那普利使蛋白尿下降52%,与安慰剂比有显著差异 （P 0.001）,52%,0 12 24 36,20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80,1组：贝那普利组 2组：贝那普利亚组 3组：安慰剂亚组,月,蛋白尿水平变化（%）,Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,0 12 24 36,160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60,1组：贝那普利组 2组：贝那普利亚组 3组：安慰剂亚组,月,血压（mmHg）,0,三组血压下降无差异,患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）,Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,贝那普利使肾小球滤过率显著下降 与安慰剂相比降低24%,24%,0 12 24 36,40 35 30 25 20 15 10 5 0,月,肌酐清除率（ml/min/1.73m2）,P = 0.006,Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,结 论,贝那普利减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达43 贝那普利的肾保护作用不依赖于其降压作用 第4期CKD病人服用贝那普利的不良事件率与对照组相仿,Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131,如何看待ACCOMPLISH的第二次分析：肾脏终点,ACCOMPLISH研究是5个国家（美国、瑞典、挪威、丹麦、芬兰）11506例高血压心血管事件高危人群随机分为贝那普利（20mg）加氨氯地平（5mg）（n=5744）和贝那普利（20mg）加双氢克尿噻（12.5mg）（n=5762），口服，每日一次，随访36月 结果：B+A组心血管事件9.6%，B+H组11.8%，绝对危险性降低2.2%，相对危险性降低19.6%,NEJM 2008, 359: 2417,第二次分析,肾脏终点：血肌酐倍增，ESRD（eGFR15ml/min/1.73m2或透析）。意向分析 随访2.9年 B+A组肾终点事件2.0%，B+H组3.7%（HR 0.52，95% CI 0.410.65，P0.0001）,Lancet 2010, 375: 1173,Kaplan-Meier curves for progression of chronic kidney disease plus cardiovascular death for the intention-to-treat population Progression of chronic kidney disease was defined as doubling of serum creatinine concentration, estimated glomerular filtration rate less than 15 mL/min/173 m2, or dialysis.,CKD与全因死亡率联合终点，B+A组6.0%，B+H组8.1%（HR 0.73，95% CI 0.640.84，P0.0001）,虽然肾终点事件B+A组低于B+H组，但进入ESRD病人两组无差别，分别是4.8%和5.5%，P=0.48 可能原因：肾脏终点观察为2.9年，此研究因心血管事件差别已达20%而提前结束，对ESRD观察时间不够,质 疑,eGFR下降速率B+A组-0.88ml/min/1.73m2，B+H组-4.22ml/min/1.73m2，P=0.01 原有CKD（GFR45.1ml/min/1.73m2）者，B+A组下降-1.6ml/min/1.73m2，B+H组下降-2.3ml/min/1.73m2，P=0.001 可能原因： 利尿剂激活RAS，削弱ACEI的作用 亚临床的低血容量状态,基础蛋白尿33.9mg/mmol者446例（76.2%），降至正常或微量白蛋白尿（3.39mg/mmol）B+A组49.7%，B+H组89.6%，P=0.0012 可能原因：与B+H组eGFR明显降低有关，此结果与GUARD研究相似,CKD 13期病人占总人口10%，但每年进展至ESRD不到千分之一 蛋白尿只用于CKD 12期， 联合eGFR的变