治疗充血性心力衰竭.ppt

抗慢性充血性心力衰竭药 （drugs used in congestive heart failure）,概 述,充血性心力衰竭,由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,cardiac output (co),3.45.5l/min,2.5l/min以下,心脏能力减损,静脉 淤血,动脉灌 注不足,病 因,基本病因 心肌负荷过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、 高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、 心内分流等）,诱发因素,在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因,（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩 （四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他,换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！,临床表现,左心 症状：呼吸困难,咳嗽 咳粉红色泡沫痰,右心,体征：,肝大 水肿 颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀 浆膜腔积液 肝颈静脉返流征,全心 左心衰右心衰,二、病理生理变化 1.功能变化 ： 收缩性 、心率 、前后负荷 、co、组织器官灌流不足（大多数患者） 舒张功能障碍（少数患者）：心室充盈异常，舒张受限和不协调， co，心室舒张末期压增高，体循环和肺循环淤血。 总：收缩、舒张功能障碍,作功效率下降；心腔容积、心肌耗氧量 。 2.结构变化：凋亡、心肌细胞外基质增多、纤维化、心肌肥厚、重构 3.神经内分泌变化： （1）交感ns激活 最敏感的机制 （2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（raas）激活：angii水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。,（3）缩血管物（avp、et）、舒血管物（edrf、pgi2）、tnf- 4.心肌受体信号转导的变化 (1) 1受体：数目、与兴奋性gs蛋白脱耦联、camp 心肌对儿茶酚胺的敏感性 (2) g蛋白藕联受体激酶活性 三、chf的治疗方法 1.增强心肌收缩力：强心苷、 1受体激动剂、pde抑制剂。 2.减轻心肌负荷：扩血管、利尿 3.阻遏或逆转心肌重构和肥厚：acei及血管紧张素受体拮抗剂。 4.其他：受体阻断药，钙拮抗药,心肌收缩力降低(心肾模式) 40-60年代洋地黄,利尿剂 心室负荷过重(心循环模式)70-80年代血管扩张剂,正性肌力药 raas,交感神经(神经内分泌紊乱)90年代acei,-阻滞剂 心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡,chf的治疗模式,治疗心力衰竭药物分类,1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 1)acei：卡托普利等 2)arb：氯沙坦等 3)醛固酮拮抗剂-螺内酯 2.利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米等 3.阻滞剂：美托洛尔、卡维地洛等 4.强心苷类：地高辛等 5.扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、哌唑嗪等 6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,(一)肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 血管紧张素i转化酶抑制剂（acei） 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西那普利（cilazapril）、福辛普利等 治疗chf的作用机制 1.抑制angi转化酶（ace）活性: 血和组织中ang生成缓激肽（bradykinin）降解。 结果： 血管扩张心脏后负荷； 醛固酮 水、钠潴留 心脏前负荷； 阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚，并逆转,对血流动力学的影响：降低全身血管阻力，增加心输出量，降低室壁张力，改善心脏舒张功能，增加肾血流量 抑制交感n活性 血中儿茶酚胺、加压素等、恢复下调的1、gs; 抑制心肌及血管的肥厚、增生,作用有时间依赖性 半年 ang ii受体：at1、at2 at1（+） （+）plc 信号转导原癌基因（c-fos、c-myc、c-jun等）表达心肌细胞增殖、结构重建。,临床应用 广泛应用于chf治疗 +利尿药： +利尿药+地高辛： 缓解症状、改善生存质量、降低病死率、延缓早期心功能不全的进展，尤对舒张性心衰者疗效显著。 血管紧张素受体（at1）拮抗剂 氯沙坦（losartar） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan）等 直接（-）angii与at1结合（ace、非ace途径产生的angii） 抗chf与acei相似。长期用，肾素分泌增加，血管紧张素，兴奋at2受体，扩张血管。 不良反应较少（ 咳嗽、血管神经性水肿少）,抗醛固酮药 - 螺内酯（spironolactone） 依普利酮（eplerenone) + acei angii及醛固酮 (二)利尿药 目的：降低chf时的体内钠和水的负荷，消除水肿 轻度chf： 噻嗪类 中度：po袢利尿药或与噻嗪类+留钾利尿药 严重chf、慢性chf急性发作、急性肺水肿、全身水肿：高效利尿药 iv +螺内酯 注意补钾,（三） 受体阻断剂 卡维地洛(carvedilol) 比索洛尔(bisoprolol) 美托洛尔（metoprolol） 药理作用、机制 长期用药后明显改善心功能和血流动力学 1.拮抗交感活性 阻断儿茶酚胺对心肌的作用， 恢复受体与兴奋性g蛋白偶联信号转导能力、上调受体数目和改善对儿茶酚胺的敏感性。 2.抑制raas的激活：肾素、血管紧张素,3.抗心律失常与抗心肌缺血： 美托洛尔 比索洛尔 （-） 1受体 卡维地洛 （-） 1、2、1，抗生长、抗氧自由基 应用 扩张性心肌病及缺血性chf。 多数（80%）能耐受，少数出现严重不良反应 注意：应长期应用（平均奏效时间3月）、小剂量开始 ,合并用利尿药、acei、地高辛等 严重的左心功能不全、缓慢性心律失常、低血压、哮喘等禁用或慎用,（四）强心苷类（cardiac glycosides） 去乙酰毛花苷（deslanoside，西地兰）、 毒毛花苷k（strophanthin k） 地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin） 药理作用 1.心脏作用 （1）正性肌力作用 心肌收缩时最高张力、最大缩短速度 特点：1）直接作用；2）使收缩力，收缩敏捷，收缩期缩短而舒期延长；3）使心输出量，心室容积，心舒末期压 氧耗 ；4）hr和a-v传导减慢。,总：提高了心脏作功本领，增加心输出量而不增 加甚至降低氧气的消耗。有别于儿茶酚胺类 正性肌力作用机制： （-）心肌细胞膜上的na+-k+-atp酶（受体） na+-k+交换、 na+-ca2+双向交换 胞内ca2+ 心肌收缩性。 提示：心肌细胞易失钾；钙增强强心苷心脏毒性 （2）心率：负性频率作用，迷走n活性 反射性兴奋迷走n（治疗量）、直接增强心肌对 迷走n敏感性。,中毒量增强交感n活性快速性心律失常 （3）对心肌电生理的影响 直接对心肌细胞、间接通过迷走n等 治疗量： 迷走n活性 k+外流 最大舒 张期电位 窦房结自律性； ca2+内流 房室结传导； k+外流 心房erp 。 过量：明显抑制浦肯野氏纤维na+-k+-atp酶，细 胞失钾，最大舒张电位降低，自律性，erp缩 短 室性心律失常,（4）对ecg：相应变化， 中毒：ecg的st段呈鱼钩状。 2.神经s和神经内分泌作用 直接（-）交感神经活性，（+）迷走神经活性 （-）raas 肾素活性angii、醛固酮 促进anp分泌 中毒 交感中枢 迷走中枢 ， 重度（-） na+-k+-atp酶 中毒 （+）ctz 可被氯丙嗪抑制,3.对血管和肾脏的作用 直接收缩血管 chf： （-）交感外周阻力 利尿作用：肾血流 直接（-）肾小管na+-k+-atp酶 体内过程 取决于药物的极性 常用药物比较 地高辛在体内的转化有赖于肠道细菌 临床应用 1.慢性心功能不全（chf） 各种原因所致chf(以收缩功能障碍为主者）,疗效差异： 伴有房颤和心室率快的chf 最有效 高血压、瓣膜病、先心所致chf 良好 贫血、甲亢、vitb1缺乏所致chf 较差 肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎所致chf 差 严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎 无效 地高辛 常用，有效， 但不能纠正舒张功能障碍。扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰者应首选阻断剂和acei。 2.心房纤颤 （-）房室结传导心室率 3.心房扑动 心房erp ,使房扑房颤,4.阵发性室上性心动过速 迷走n 心房兴奋性 不良反应 1.胃肠道反应：最常见 2.神经s症状 视觉障碍：黄、绿视症、视力模糊,中毒先兆 3.心脏毒性 最严重的中毒反应 各种不同类型的心律失常 室性早搏出现早、常见，中毒先兆 （1）快速型心律失常,（2）房室传导阻滞 （3）窦性心动过缓 60/min 中毒先兆 中毒防治 1.消除中毒的诱因（低血钾、低血镁、高血钙、缺氧等）、明确中毒先兆、及时停药、测定血药浓度 2.过速性心律失常: iv gtt 氯化钾 必要时用苯妥英钠（竞争na+-k+-atp酶） 室性心动过速、室颤：利多卡因,3.缓慢型心律失常： 阿托品(不宜补钾) 极严重：地高辛fab片段 iv 给药方法 小剂量化 剂量个体化 药物相互作用 奎尼丁、 胺碘酮等抗心律失常药物 地高辛的血药浓度 排钾利尿药低钾 中毒 拟肾上腺素药 中毒 苯妥英钠降低地高辛浓度,（五）其他药物 1.血管扩张药 血管扩张 心脏前后负荷 心功能改善 硝酸酯类 肼屈嗪 硝普钠 哌唑嗪 2.钙通道阻滞药 氨氯地平 非洛地平 临床试用中（舒张功能障碍者） 3.非强心苷类正性肌力药 （1） 1受体激动剂 多巴酚丁胺（dobutamine），prenalterol，pirbuterol，非常规应用。,（2）磷酸二酯酶酶抑制剂 （inhibitors of phosphodiesterases，pdei） 米力农（milrinone） 维司力农（vesnarinone） 选择性（-）pde-iii 心肌细胞内camp 正 性肌力作用 、扩张动静脉（与钙螯合后有关） 非常规应用。 匹莫苯：除抑制pde外，还提高心肌对钙的敏感性（钙增敏剂）。,本章小结 目的要求： 1.掌握强心甙的药理作用、作用机理、临床应用、不良反应及中毒的防治。 2.掌握acei及at1受体拮抗药治疗chf的药理依据。 3.熟悉利尿药、血管扩张药、受体阻断药治疗chf的药理依据。 4.了解非强心甙类正性肌力作用药物。