自身免疫性肝炎诊治.ppt

自身免疫性肝病的诊断和治疗,肝脏疾病的分类,病毒性肝病 化学损伤性肝病 非酒精性脂肪性肝病 自身免疫性肝病 胆汁淤积性肝病 遗传代谢性肝病 血管性肝病,自身免疫性肝病 (autoimmune liver disease，ald),自身免疫性肝炎（aih） 肝细胞 原发性胆汁性肝硬化（pbc） 胆管上皮细胞 原发性硬化性胆管炎（psc） 胆管上皮细胞 自身免疫性胆管炎（aic） 胆管上皮细胞 重叠综合征 (overlap syndromes),自身免疫性肝病（ald）发病机理,宿主易感性 免疫耐受的打破 诱发因素 靶细胞的损害和疾病,宿主易感性,aih，pbc 女性多见， 伴随其他自身免疫疾病 psc 男性多见 溃疡性结肠炎（60%） 伴随其他自身免疫疾病 hla相关的自身抗体 dr3：抗肌动蛋白抗体 dr4：抗平滑肌抗体，抗dsdna,免疫耐受打破,免疫耐受状态 机体免受自身攻击的调节机制 免疫耐受的打破 是自身免疫性疾病发生的关键 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击,诱发因素,机体对自身抗原的免疫反应 内源性抗原的暴露 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原 机体免疫监控功能异常 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应,自身免疫性肝炎 （autoimmune hepatitis，aih）,1950年waldenstrom首次报道。 （年轻女性，黄疸，高球蛋白血症和闭经，后发展为肝硬化。） 曾称为狼疮样肝炎。 （性别和年龄分布与系统性红斑狼疮相似，常同时伴有其他自身免疫性疾病。） 1965年mackay等首次提出自身免疫性肝炎的概念。 1992年正式命名为自身免疫性肝炎。 1999年制订了aih的诊断标准。,一种特发性的累及肝脏实质的非化脓性炎症性肝病。 以女性多见，血清转氨酶升高明显，高球蛋白血症，出现循环自身抗体为特点。 伴有其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、肾小球肾炎等。 病理特点：肝汇管区和肝小叶中有明显炎症坏死，有大量淋巴细胞特别是浆细胞的浸润。 对激素和免疫抑制剂的治疗有很好的疗效。,自身免疫性肝炎,发病机制,遗传易感性 有自身免疫性疾病的家族史； hla-dr3和dr4被认为是aih的独立的危险因子。 环境促发因素 感染：麻疹病毒、ebv、hsv； 药物和毒素：干扰素； 激素调节作用异常：绝经期或绝经后的妇女。,aih发生机制研究进展,调节性t细胞(t-reg)和自然杀伤t细胞(nkt) t-reg具有免疫抑制功能,cd4+ cd25+ 细胞在大剂量il-2 和 t-cell 扩展剂 (anti-cd3/anti-cd28)的刺激下可转化为t-reg,，aih病人的t-reg在数目及功能方面均有缺陷。 英国学者longhi等人发现, aih病人的外周血cd4+ cd25+ 细胞在体外可扩展为t-reg,而且也有抑制功能,但其扩展能力和抑制功能较正常对照组为低。 日本学者发现t-reg表面表达toll样受体(tlr), aih在活动期主要表达tlr6, 而缓解期主要表达tlr2 、tlr4 和tlr8。提示这些tlr不同表达类型可能和aih发生机制有关。,自免肝发生机制研究进展,调节性t细胞(t-reg)和自然杀伤t细胞(nkt) 日本学者发现aih患者外周血nkt的阳性率(44.4%)低于慢性丙肝患者(100%),而且维持nkt细胞活性的可溶性cd1d(scd1d)分子的mrna水平在aih患者中也低下; 肝脏中无nkt细胞的aih患者的丙氨酸氨基转移酶(alt)较高,其scd1d亦较低; scd1d mrna水平较低的aih患者的血清alt和igg水平较高。 这项研究说明nkt细胞的缺陷是aih的发生机制之一。,aih的自身抗体,自身抗体 抗核抗体（ana） 抗平滑肌抗体（sma） 抗肝肾微粒体i型抗体（抗lkm-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗sla/lp） 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（panca） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗asgpr） 抗肝细胞胞浆i型抗体（抗lc-1） 抗肌动蛋白抗体 (抗-actin),抗核抗体（ana）,ana在aih阳性率为67（单独阳性13，和sma同时阳性54）。 aih患者ana 滴度中位数为1:320 (1:401:16384)，74患者的ana 滴度大于1:40。 ana最常见的靶抗原是组蛋白，rna和dna。 常用检测方法为利用hepg2细胞系，采用间接免疫荧光技术，也可用酶免疫技术。 ana在pbc，psc，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。,抗平滑肌抗体（sma）,sma在aih阳性率为87（单独阳性33，和ana同时阳性54）。 sma滴度的中位数为1:160(1:401:5120)，80aih患者滴度大于1:40。 sma靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括f-肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。,抗肝肾微粒体抗体 (抗lkm1),抗lkm1常发生在ana和sma阴性的aih病人中。 抗lkm1采用间接免疫荧光技术检测，lkm1抗体识别肝肾细胞细胞色素p-450单胺氧化酶的cyp 2d6（p450 2d6）组分，分子量为50kda。,抗可溶性肝/胰抗原抗体 （抗sla/lp）,抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗sla/lp）为高特异性aih抗体。 其靶抗原是50kda的细胞质组分，可能是转运核糖核蛋白复合体（trnp(ser)sec) 。 抗sla/lp不能区分不同aih型，但在隐源性肝炎中可以作为aih诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。,抗中性粒细胞核周抗体 panca,panca在aih约90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测panca常常有助于aih的诊断。 但panca目前尚未作为aih诊断的常规指标，其诊断aih的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,抗唾液酸糖蛋白受体抗体 （抗asgpr）,抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗asgpr）可与ana，sma及lkm1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。 抗asgpr直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。 该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。,抗肝细胞胞浆i型抗体（抗lc1）,抗肝细胞胞浆i型抗体（抗lc1）在诊断aih中具有一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。 抗lc1在40岁以上的aih病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。 32抗lc1阳性者中抗lkm1同时阳性 有报告发现抗lc1常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无hcv感染以及快速进展的aih病人中。,抗肌动蛋白抗体 (抗-actin),抗肌动蛋白抗体在aih诊断中较sma更具特异性。 初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的aih常表现为hla dr3型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。 但该抗体敏感性较sma差，不能取代sma在aih诊断中的地位。,aih诊断,诊断依据： 肝脏损害表现：alt升高 免疫紊乱表现：球蛋白或igg升高大于正常1.5倍， ana，sma或抗lkm1成人1：80, 儿童1：20。 ama阴性 组织学改变：包括碎屑样坏死（界面性肝炎）、淋巴细胞特别是浆细胞侵润、无明显胆管损害、无其它肝脏疾病病变,aih诊断,排除诊断： 排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎ae，cmv， ebv等 排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d 排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史,aih诊断的积分系统,分型,型 ana/sma 占80% 70%为女性，好发年龄16-30岁， 临床隐匿，25%就诊时已是肝硬化。 型 抗lkm1抗体 少见 见于青少年，病情进展快。 型 抗sla抗体/抗lp抗体 更少见 74%存在ana/sma。,自身免疫性肝炎的分型,鉴别诊断慢性丙型肝炎,抗hcv和hcv rna阳性； 抗lkm-1抗体滴度低； 自身免疫应答呈异质性,鉴别诊断pbc,ama（抗pdg-e2，抗bcoadc-e2）; 组织学可见肉芽肿； 类固醇治疗无效,治 疗,抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗 支持对症治疗 免疫抑制剂治疗 肝移植,需要治疗的对象,ast大于正常值上限10倍以上； ast大于正常值上限5倍以上，且球蛋白大于正常值2倍以上； 肝脏组织学上有明显的桥接样坏死或有累及多个腺泡的大片坏死。,不必治疗对象,无活动性肝脏炎症，即转氨酶无明显升高，病理学上无明显活动性肝炎； 有失代偿性肝硬化，治疗无效且难以耐受激素副作用。,个案考虑的对象,介于上述两者之间， 有乏力、关节痛、黄疸等症状，ast升高、-球蛋白升高未达上述标准， 肝组织学有损害但未达大片炎症坏死， 根据患者的年龄、身体状况，结合其意愿等情况决定。,糖皮质激素治疗的适应症,免疫抑制治疗药物选择,强的松与硫唑嘌呤联合疗法,适用于：骨质疏松患者、绝经期后妇女、高血压、 糖尿病等其它不能耐受大剂量激素患者 第一周，强的松 30mg + 硫唑嘌呤 50mg/d 第二周，强的松 20mg + 硫唑嘌呤 50mg/d 第三四周，强的松 15mg +硫唑嘌呤 50mg/d 第五周维持，强的松 10mg + 硫唑嘌呤 50mg/d,单用强的松疗法,适用于：白细胞、血小板减少，而不能耐 受硫唑嘌呤患者 第一周， 强的松 60mg/d 第二周， 强的松 40mg/d 第三四周， 强的松 30mg/d 第五周维持, 强的松 20mg/d,儿童治疗药物和用法,疗效观察,一般经2年治疗，65患者可以肝功能、组织学恢复正常； 有报道，20年存活率80； 停药后有复发； 10患者可能因严重副作用停药； 10患者治疗失败； 10患者有缓解，但达不到肝功能、组织学恢复正常,临床经验总结（1）,强调更长时间疗程，34年以上； 不单凭转氨酶水平判断疗效； 原因： 即使转氨酶正常，约一半患者组织学仍不正常； 肝组织学正常后停药，约20%会复发； 仅转氨酶正常，而肝组织学不正常，约80%复发。,临床经验总结（2）,强调低剂量维持，强的松可以到5mg、硫唑嘌呤25mg 注意预防并发症，加强与其它科室医师合作。,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（6周） 血清胆红素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及 强的松60mg/d或 组织学恶化 强的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d 肝脏酶学检查增加67 疗程至少一个月 出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 部分应答 部分临床和生化检查 改善 减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压,其他治疗方法,原位肝移植: 终未期肝硬化患者，晚期aih是肝移植最好的指征。5年后长期存活达90以上。尽管移植后aih仍可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且可防治可能再复发的aih。 环胞素a、tacrolimus(fk 506)、第二代皮质类固醇激素(budesonide布德松、deflazacort地夫可特)以及udca在aih治疗中的作用尚有待进一步研究。 新的免疫抑制剂如mycotenolate mofetie与rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。 此外尚有应用免疫调节剂如il-10、t细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗t细胞增殖）亦在初步研制阶段。,药物治疗的进展,新的免疫抑制药物在移植领域不断出现，为aih的治疗提供了更大的空间，但至今没有新药正式引入aih治疗程序中，只是各自在病例报告中经验性地使用成功,新疗法介绍(未公认),治疗状况 新疗法 未治疗 环孢霉素56mgkgd 布德松3mg 2/d 熊去氧胆酸1315mgkgd 治疗失败 6-硫基嘌呤1.5mgkgd 霉酚酸酯2gd 环孢霉素56mgkgd 他克莫司4mg 2/d 不完全反应 布德松3mg 2/d 熊去氧胆酸1315mgkgd deflazacort7.5mgd(对应5mg强的松) 药物毒性 6-硫基嘌呤1.5mgkgd 霉酚酸酯2gd 环孢霉素56mgkgd 熊去氧胆酸1315mgkgd 复发 霉酚酸酯2gd 地夫可特7.5mgd(对5mg强的松),隐源性肝炎 慢性肝炎，无任何已知的病因。 隐匿性乙型肝炎 血清hbsag-，而用pcr技术检测血清和/或肝组织中hbv-dna+。 自身抗体阴性的aih 具有aih特征（发病年龄、性别、炎症活动性、球蛋白水平、hla抗原类型、对激素治疗的反应与aih型相似），但无自身抗体。,aih小结,aih诊断要点： 女性多见（90） 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶，tbil升高，球蛋白增加等 自身抗体：ana，sma，抗lkm1，抗sla/lp，panca, 抗asgpr以及抗lc1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸 排出其他原因肝损害 aih治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。,原发性胆汁性肝硬化 primary biliary cirrhosis (pbc),pbc的基本特征,进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎 自身免疫性疾病：ama，m2 alp，ggt升高 女性多见 (622:1), 4065岁 早期无黄疸，无肝硬化,heathcote ej. management of pbc. hepatology 2000; 31:1005-1013,pbc发病机理,与pbc相关的微生物 嗜肝病毒 逆转录病毒 肠杆菌 戈登分枝杆菌 支原体,pbc发病机理,hla抗原位点的变化影响了抗原呈递，是pbc发病的因素之一，hla dr3、drw3位点阳性多见于pbc患者群中。 美国aok等发现pbc患者及其一级亲属(女儿及姐妹)外周cd4+ cd25+ t-reg细胞减少,认为t-reg缺陷可能与pbc易感性有关。,pbc发病机理,autoimmunity reviews 2 (2003) 1924,发病机理小结,t 淋巴细胞介导的细胞毒效应在pbc中起主要作用 b和 t 淋巴细胞均参与pbc 时胆管的破坏和炎症反应。特别是 cd4. 丙酮酸脱氢酶复合体e2(pdc-e2)是 cd4 t 细胞免疫应答的靶抗原。,病理分期,i期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成 ii期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 iii期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成 iv期：肝硬化,pbc的临床表现,临床表现 乏力 (70%) 搔痒 (69%) 黄疸 (30%) 色素沉着 (55%) 肝大 (50%) 脾大 (30%) 黄色瘤 (20%),无症状 (30%) 门脉高压 代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍 尿路感染 肿瘤,伴随疾病及临床表现 concomitant diseases,干燥综合征(7090%) 肾小管酸中毒 (60%) 胆结石 （30%） 风湿性关节炎 (1520%) 甲状腺疾病 (1525%) 硬皮病（15%） 雷诺综合征（15%） 脂肪泻(celiac disease) 炎性肠病,生化检查,akp，ggt (34倍以上） alt/ast （小于5倍） bilirubin cholesterol,pbc相关自身抗体,ama 95以上 rf 70 sma 66 甲状腺抗体 41 ana 23 抗dna抗体 22,b超,早期可以无任何变化 沿肝内胆管走行可见回声增强 呈”干树枝”改变 胆管闭塞 其他肝病表现,pbc 诊断,alp ggt 胆红素， 胆固醇 b超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 ama(-)/ana(+) + igs ama(+) + igs 肝活检 ercp pbc ama阴性pbc （ 肝活检）,heathcote ej. hepatology 2000; 31:1005-1013,pbc的治疗,对症治疗 保肝治疗 抗纤维化治疗 并发症治疗,pbc的治疗,对症治疗 搔痒的治疗 消胆胺(cholestyramine): 4g开始（最大24g/天） 利福平: 150mg, bid (10mg/kg/day) 苯巴比妥钠：60mg, qn 阿片受体拮抗剂: 纳络酮(naloxone) 血浆置换 保肝治疗 甘草甜素制剂 抗自由基治疗,pbc的治疗,抗纤维化治疗 维生素c 维生素e 丹参制剂 其他有关药物 并发症治疗 门脉高压 骨质疏松： 维生素d(1000iu/d)和钙剂 (1.5g/d) 激素替代疗法（hrt） 脂溶性维生素补充,pbc的治疗,熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, udca） 免疫抑制剂 糖皮质激素 硫唑嘌呤(azathioprine) 环磷酰胺(cyclosporine) 氨甲蝶呤(methotrexate) 肝移植,熊去氧胆酸（udca）,ucda为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1。 ucda最初用于治疗胆固醇性胆结石 用于pbc，psc，囊性纤维化合并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等 化学合成制剂和生物提取制剂,熊去氧胆酸（udca）作用机理,减轻内源性胆盐毒性 稳定肝细胞膜 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 利胆作用 抑制肠道吸收毒性内源性胆盐 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 减轻线粒体膜通透性改变 阻止bax移位,熊去氧胆酸（udca）作用机理,免疫调节作用 影响肝脏hla表达 抑制b细胞，降低免疫球蛋白 抑制th2细胞产生il-1，il-6等 抑制th1细胞产生il-2等，降低ctl活化 抑制-ifn产生 影响细胞内信号传导 ucda及其结合物是有效的肝细胞内ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用,美国学者通过对器官共享网络(unos)中pbc、psc病人资料进行分析后,认为在1995-2004年,尽管肝移植病人数量上升了,因psc而肝移植的人数无明显变化,但因pbc而做肝移植的病人数却下降了,这间接提示udca治疗可能减少了pbc患者对肝移植的需求。 美国mayo医学院对 52例因pbc肝移植后又复发病人再次给予udca治疗,平均随访3年,治疗组中有52%的病人alt和alp复常,而对照组仅为22%,说明该药对于肝移植术后复发pbc仍然有效。因参试者多为早期病变且观察时间较短,故未观察到对组织学改善及死亡等长期指标的改善。,pbc病程经过,无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶段 610年 610年 610年 ggt，alp 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸 ama、m2 alt，胆汁酸 门脉高压 胆管炎 碎屑样坏死 硬化结节 胆管减少 胆管减少、闭塞 肝硬化 纤维间隔形成,pbc小结,诊断要点 中老年女性 临床表现：乏力，搔痒，黄疸 生化检查：alp，ggt升高明显， 免疫球蛋白尤其igm升高 自身抗体：ama和(或)m2阳性，an