优化的mCRC整体治疗策略.pptx

优化的mcrc整体治疗策略 陈火国教授,主要内容,不可切除mcrc治疗目标及其整体治疗原则 从循证医学证据看mcrc治疗中贝伐珠单抗的地位 “一线、维持+跨线”的pap整体治疗模式,不可切除mcrc的最终治疗目标是总生存的延长,初始可切除,手术,治愈/dfs,初始不可切除,总生存 /qol,化疗 靶向,化疗 靶向,复发,不可切除,潜在可切,wong r et al. ann oncol 2010; 22:2042. zakaria s et al. ann surg 2007; 246:183,转移性结直肠癌的整体治疗原则：,5-fu 卡培他滨,奥沙利铂,folfox xelox flox,folfiri ifl xeliri,伊立替康,贝伐珠单抗 西妥昔单抗,全程管理，最大化每个药物疗效,汇总研究显示，治疗线数越多，生存时间越长,hanna, et al. asco gi 2014. abstract 599,1,2,3,4,5,0,os estimate,1.0,0.75,0.50,0.25,0,时间（年）,6.8,11.9,23.2,26.4,2014 asco gi,主要内容,不可切除mcrc治疗目标及其整体治疗原则 从循证医学证据看mcrc治疗中贝伐珠单抗的地位 “一线、维持+跨线”的pap整体治疗模式,对比传统治疗，贝伐珠单抗的三大作用能提高疗效120,1. baluk, et al. curr opin genet dev 2005; 2. willett, et al. nat med 2004; 3. oconnor, et al. clin cancer res 2009; 4. hurwitz, et al. nejm 2004; 5. sandler, et al. nejm 2006; 6. escudier, et al. lancet 2007; 7. miller, et al. nejm 2007; 8. mabuchi, et al. clin cancer res 2008; 9. wild, et al. int j cancer 2004; 10. gerber, ferrara. cancer res 2005; 11. prager, et al. mol oncol 2010; 12. yanagisawa, et al. anti-cancer drugs 2010; 13. dickson, et al. clin cancer res 2007; 14. hu, et al. am j pathol 2002; 15. ribeiro, et al. respirology 2009; 6. watanabe, et al. hum gene ther 2009; 17. mesiano, et al. am j pathol 1998; 18. bellati, et al. invest new drugs 2010; 19. huynh, et al. j hepatol 2008; 20. ninomiya, et al. j surg res 2009,7,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,现有血管退化13,抑制新生血管13,8,现有肿瘤血管的 通透性降低1113,贝伐珠单抗拥有最多iii期研究结果证实其生存获益,1. giantonio, et al. jco 2007; 2. bennouna, et al. lancet oncol 2013; 3. masi, et al. esmo 2012; 4. koopman, et al. asco 2013 5. hurwitz, et al. nejm 2004; 6. saltz, et al. jco 2008; 7. guan, et al. chin j cancer 2011 8. tebutt, et al. jco 2010; 9. cunningham, et al. lancet oncol 2013; 10. karapetis, et al. nejm 2008 11. van cutsem, et al. jco 2011; 12. heinemann, et al. asco 2013; 13. amado, et al. jco 2008 14. peeters, et al. jco 2010; 15. douillard, et al. nejm 2013; 16. van cutsem, et al. jco 2012; 17. grothey, et al. lancet 2012,贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 阿柏西普 瑞戈非尼,3,1,1,10,8,6,4,2,0,velour16,correct17,fire-312 crystal11 co.1710,prime15 study 18114 study 40813,*进展后; 或后线治疗,9,avex9 agitg max8 artist7 no169666 avf2107g5 cairo34* bebyp3* ml18147 (tml)2* e32001,3,6项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗相比显著延长os/pfs,oncologist. 2013;18(9):1004-12,9项iii期临床研究3730例患者数据证实：一线贝伐珠单抗联合各种化疗方案，均显示一致的生存获益,+ = 与化疗比显示显著统计学差异 = 与化疗比未显示统计学差异 *preliminary data,1. saltz, et al. jco 2008; 2. tol, et al. nejm 2009; 3. hecht, et al. jco 2009 4. daz-rubio, et al. oncologist 2012; 5. schmoll, et al. jco 2012 6. hurwitz, et al. nejm 2004; 7. sobrero, et al. oncology 2009 8. fuchs, et al. jco 2008; 9. fuchs, et al. jco 2007 10. falcone, et al. asco 2013,xelox,xelox,oxaliplatin- based ct,folfiri,irinotecan- based ct,xelox/ folfox4,ifl,folfiri,mfolfox6,pacce (n=410)3,cairo-2 (n=378)2,pacce (n=115)3,aviri (phase iv) (n=209)7,no16966 (n=699)1,macro (n=239)4,伊立替康为基础的方案,horizon iii (n=713)5,avf2107g (n=402)6,tribe (n=256)10,os,pfs,20.3,24.5,20.5,22.2,21.3 vs 19.9,23.2,21.3,20.3 vs 15.6,28.0,10.7,11.4,11.7,11.1,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,10.6 vs 6.2,11.2,+,+,+,25.8*,9.7,31.0*,12.1,bicc-c (n=57)8,9,三药方案,folfiri,folfoxiri,tribe (n=252)10,bevacizumab +,30,25,20,15,10,5,0,median os/pfs (months),奥沙利铂为基础的方案,cap,avex (n=280,9.1vs.5.1,20.7,+,4项观察性研究5465例患者数据再次证实，一线贝伐珠单抗联合化疗在mcrc治疗中显示一致的生存获益,1. arnold, et al. wcgc 2010; 2. kozloff, et al. oncologist 2009 3. van cutsem, et al. ann oncol 2009; 4. bendell, et al. oncologist 2012,first-beat (n=552)3,brite (n=1,093)2,german registry (n=1,075)1,brite (n=279)2,german registry (n=312)1,aries (n=968)4,brite (n=94)2,first-beat (n=346)3,first-beat (n=503)3,27.0,24.4,23.6,25.9,23.0,25.8,23.7,22.9,23.7,25.5,10.5,11.0,11.3,10.8,10.4,10.8,11.6,10.2,9.8,10.3,aries (n=243)4,os,pfs,median os/pfs (months),30,25,20,15,10,5,0,bevacizumab +,folfox,folfox,folfox,folfiri,irinotecan- based ct,oxaliplatin- based ct,xelox,folfiri,xelox,folfiri,伊立替康为基础的方案,奥沙利铂为基础的方案,iii期研究证实：贝伐珠单抗联合化疗治疗， kras野生型患者中位生存达19.8-27.7个月,+ = 与化疗比显示显著统计学差异 = 与化疗比未显示统计学差异 c = capecitabine; b = bevacizumab; m = mmc,1. hurwitz, et al. oncologist 2009 2. tol, et al. nejm 2009; 3. hecht, et al. jco 2009 4. price, et al. jco 2011; 5. heinemann, et al. asco 2013,24.5,22.4,19.8 vs 20.0,27.7 vs 17.6,19.8,11.5,10.6,8.8 vs 5.9,13.5 vs 7.4,12.5,xelox,irinotecan-ct,ifl,cb or cbm,oxaliplatin-ct,cairo-22 (n=156),avf2107g1 (n=85),pacce3 (n=203),pacce3 (n=58),agitg max4 (n=224),+,+,+,os,pfs,25.0,10.3,fire-35 (n=295),folfiri,bevacizumab +,30,25,20,15,10,5,0,median os/pfs (months),靶向治疗药物临床研究生存获益比较,hurwitz, et al. nejm 2004; 2. saltz, et al. jco 2008 3. kabbinavar, et al. jco 2005; 4. tebbutt, et al. jco 2010; 5. giantonio, et al. jco 2007 6. van cutsem, et al. jco 2011; 7. bokemeyer, et al. ann oncol 2011; 8. langer, et al. esmo 2008 9. karapetis, et al. nejm 2008; 10. douillard, et al. asco 2011 11. peeters, et al. asco gi 2012; 12. seymour, et al. asco 2011; 13. amado, et al. jco 2008 14. van cutsem, et al. wcgc 2011; 15. grothey, et al. asco gi 2012 15. arnold d, et al. asco 2012 (abstract cra3503),与对照组比较显示显著统计学差异 与对照组比较显示显著统计学差异 kras野生型数据, *,无论kras状态，贝伐珠单抗在一线、二线及跨线治疗中均显示总生存获益 抗egfr单抗仅在kras野生型一线及后线/挽救治疗中显示总生存的获益,主要内容,不可切除mcrc治疗目标及其整体治疗原则 从循证医学证据看mcrc治疗中贝伐珠单抗的地位 “一线、维持+跨线”的pap整体治疗模式,贝伐珠单抗维持治疗的机制： 肿瘤组织中vegf持续并稳定表达,vegf,vegf bfgf tgf-1,vegf bfgf tgf-1 plgf,vegf bfgf tgf-1 plgf pd-ecgf,vegf bfgf tgf-1 plgf pd-ecgf pleiotrophin,vegf持续表达3,1. bergers, benjamin. nat rev cancer 2003; 2. kim, et al. nature 1993; 3. folkman. in: devita, hellman, rosenberg, eds. cancer: principles 9. mukhopadhyay, datta. semin cancer biol 2004,贝伐珠单抗mcrc维持治疗相关研究,维持治疗研究：cairo3（2013 asco）,koopman m, et al. 2013 asco abstract 3502.,维持治疗 卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗：xelox+贝伐 q3w x 6 卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,tt2pd,cairo3主要终点：pfs2,koopman, et al. asco gi 2014. abstract lba388,8.5,11.7,pfs2,时间 (月),0 6 12 18 24 30 36,pfs2：从随机分组到再次引入capox-b治疗进展时的时间 由于任何原因不能再次接受capox-b方案的患者，pfs2被认为与pfs1相同,cairo3：pfs1,pfs1,时间 (月),4.1,8.5,koopman, et al. asco gi 2014. abstract lba388,0 6 12 18 24 30 36,cairo3：贝伐珠单抗联合卡培他滨 维持治疗 vs. 观察组 生活质量相当,koopman, et al. asco gi 2014. abstract lba388,组间差异: 3.9 (95% ci 1.26.5) p=0.004 (无临床相关性差异, 10),时间 (周),平均 qol 评分,观察组 维持治疗组,在维持治疗阶段qol持平,和观察组比较qol没有临床意义上的下降,pfs,folfox,folfox/xelox+贝伐,no 16966 持续治疗组,12个月,10.4个月,optimox1,optimox1/2,optimox2,9个月,8.7 / 8.6 个月,6.6个月,xelox,卡培他滨,8.1个月,xelquali研究,xelox+贝伐,macro,stop & go/macro,8.3 / 10.4 个月,9.7个月,13 / 11个月,探寻贝伐珠单抗维持治疗的最优方案,8个月,cario-3,cario-3/stop&go,8.6个月,贝伐珠单抗 + 低剂量卡培他滨 (8.5个月pfs1),优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持,cairo3,一线治疗总pfs: 13 个月,贝伐珠单抗 + xelox (4.5 个月 诱导),pd1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药，使跨线治疗成为可能,1。robert s kerbel, carcinogenesis vol.21 no.3 pp505-515.2000； 2.luis a. diaz jr， nature 11219， 3. sandra misale, nature 11156； 4 wilkins; 2005; 5. mukhopadhyay, datta. semin cancer biol 2004,作用于肿瘤细胞： 遗传学不稳定，持续使用egfr抑制剂使kras状态发生改变2、3,生长因子,egfr,ras,raf,mek,erk,pi3k,akt,其他,血管内皮细胞,vegf,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境： vegf遗传学相对稳定4、5,mtor,贝伐珠单抗跨线治疗iii期临床研究： tml （ml18147）,arnold d, et al. asco 2012,中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0),arnold d, et al. asco 2012 (abstract cra3503),tml：itt人群os,tml：kras野生型亚组 pfs/os获益更为显著,n at risk ct 165 122 77 27 11 3 1 0 0 bev + ct 151 126 88 31 18 8 3 0 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48,11.1,15.4,hr: 0.69 95% ci: 0.530.90 p=0.0052 (log-rank test),os estimate,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间 (月),n at risk ct 165 50 7 2 1 0 0 0 bev + ct 151 80 20 6 3 2 2 0,pfs estimate,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0 6 12 18 24 30 36 42,时间 (月),4.5,6.4,hr: 0.61 95% ci: 0.490.77 p0.0001 (log-rank test),annals of oncology