帕金森病的规范化合理用药.doc

帕金森病的规范化合理用药医学论坛报2013-11-14分享10月26日，由中国医院协会、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组主办，上海罗氏制药有限公司协办的中国帕金森病研究35周年庆典暨关爱患者规范诊疗中国医院帕金森病合理用药规范促进项目在上海举行，与会的全国专家就帕金森病规范化诊治进行了深入探讨。下面就我国帕金森病诊治中的热点和难点问题为大家进行了详细全面的介绍。近年来，在帕金森病的发病机制方面有哪些研究进展？陈生弟教授在发病机制方面，约10%15%的帕金森病患者为遗传因素所致，而其余患者可能与包括环境因素在内的多种因素有关。例如，帕金森病与-突触核蛋白的聚集有关，在环境、遗传、炎症、生活方式多种因素作用下，机体蛋白自噬系统功能下降，-突触核蛋白在路易小体（Lewy body）聚集，导致帕金森病。如果能降解-突触核蛋白，就能从病因学角度进行治疗，延缓疾病进展。此外，包括基因治疗等在内的多种新疗法的相关研究也都在进行当中。张振馨教授由于疾病本质相同，中国与世界帕金森病的患病率相似，但患者例数为全球最高。在帕金森病的发病机制中，中毒可能扮演了重要角色。有多项研究显示，神经变性病的发生与毒物关系密切。孙圣刚教授近年来，帕金森病的发病机制研究突破不大，目前认为主要与某些蛋白的沉积有关。但是，仅仅降解-突触核蛋白并不能治疗所有的帕金森病患者，因为该病的发病机制涉及多个因素，非常复杂。此外，目前已有一部分患者明确为遗传因素所致，今后的突破点可能在基因研究方面。帕金森病的早期诊断有哪些进步？陈生弟教授在诊断方面，35年来我国取得了长足进步，已接近国际水平。过去，诊断主要依靠临床病史、症状、体征及药物敏感性等进行判断，缺少可靠的生物标志物。现在，生物标志物已成为早期及正确诊断的重要依据。在这方面，国外有一些进展，如脑脊液生物标志物检查等，但国内开展很少。因此，我们在国外研究启发下，从患者的唾液及血液中寻找生物标志物，并结合头颅超声及嗅觉检查以提升诊断水平。另外，针对高危人群进行干预对于预防帕金森病的发生也很重要。现有研究发现，部分帕金森病患者在出现运动症状前，已有一些非运动症状，如嗅觉减退、快速眼动期睡眠行为异常、长期便秘、情绪障碍等，可将这些症状作为危险因素进行干预，这也是目前关注的热点。孙圣刚教授在诊断方面，目前主要还是依靠临床症状，另外也可结合神经功能影像及嗅觉检查等，但帕金森病诊断标准仍沿用1992年英国脑库提供的诊断标准，导致准确性不够，而近年的生物标志物研究距离纳入诊断标准还有一段距离。在帕金森病的综合治疗以及药物治疗方面，目前有哪些热点？张振馨教授今年世界帕金森病日的主题“科学治疗，避免误区”很有意义。既往运动障碍学会（MDS）指南对左旋多巴的应用提出了疑问，主要基于其有毒性反应以及可能引起运动并发症，认为对于70岁患者，应首选受体激动剂而不是左旋多巴。对此，我们提出了质疑，认为启动药物并不是导致运动并发症的原因。因为在我国的帕金森病诊疗实践中，并未见很多患者出现运动并发症。为了证实这一点，我们进行了我国第一项帕金森病的大规模多中心临床研究。这项研究纳入了代表全国4个不同经济发展水平的7个省会城市，共纳入42家大学附属医院901例帕金森病患者，其中不同城市的患者比例均按该城市的人口及患病率计算，具有很强的代表性。结果显示，对于平均病程6.4年的早发患者，其运动障碍（DK）发生率为12.6%，运动波动（MF）发生率为22.5%。而对于病程11年（中位14年）的患者，其DK发生率为18.1%，MF发生率为42.2%，且患者的运动评分及生活质量不劣于国外类似研究结果，国外510年患者的运动并发症发生率则高达50%90%。此外，该研究中的一项多因素分析还比较了左旋多巴与非左旋多巴类启动药物对运动并发症的影响。结果显示，与以非左旋多巴作为启动药物相比，以左旋多巴单药作为启动药物患者的运动并发症优势比（OR）为0.46，发生风险显著降低。我们认为，上述研究的成功得益于左旋多巴的小剂量应用。在我们的研究中也发现：目前中国一般倾向于使用最低有效剂量左旋多巴，兼顾症状控制和减少运动并发症发生。例如上述研究中纳入的患者在02年时左旋多巴的平均剂量约375 mg/d，而11年以上的患者平均剂量约670 mg/d，且多联合使用金刚烷胺，后者可降低运动并发症的发生率。在此基础上，我们提出，首选左旋多巴作为治疗启动药物，并提倡小剂量多药联合治疗帕金森病，因为多药联合为多靶点治疗，疗效增加，但不良反应减少。陈生弟教授在治疗方面，目前有药物治疗、非药物治疗、手术治疗、脑深部电刺激（DBS）以及干细胞移植（处于动物实验阶段）等，但早期药物治疗仍是重点。既往认为，左旋多巴早期应用不利于帕金森病患者，可能对多巴胺神经元有毒性作用，加速帕金森病发展，易导致运动并发症。但这一观点基于动物及细胞实验的结果，并未在患者中得到证实。目前，这一观点已被部分改变。研究显示，晚用左旋多巴的患者存在“追赶效应”，同样也会产生运动并发症。另外，若左旋多巴单药起始，每日剂量400 mg，则运动并发症发生率较低，相对安全，并能有效改善接受初始治疗的早期帕金森病患者的总体症状、提高患者生活质量和延缓帕金森病进展。以往欧美国家为改善症状，左旋多巴剂量较大，则运动并发症发生率高，而我国因使用剂量较小，所以运动并发症较少。因此，早期同样可小剂量应用左旋多巴。当然，这一结论未来仍需大规模临床研究进行证实。在剂型方面，除传统片剂、胶囊外，目前国外已有口腔崩解片、贴皮剂等，有利于病情严重患者提高用药依从性，希望今后这些剂型能替代传统剂型。在药物方面，多巴丝肼可用于帕金森病的全程治疗，其疗效肯定，为帕金森病维持治疗的金标准药物。但对于疾病的不同分期阶段，用药剂量应当有所不同。对早期患者以单药为主，中晚期患者以联合用药为主，而不是一味加大剂量，这样反而会增加不良反应。既往国际上多认为，对于年轻患者使用多巴胺受体激动剂，而对于老年患者应用多巴丝肼。但从近几年的国内外研究来看，两者并不矛盾，不能机械看待。对于年轻患者，虽然使用多巴丝肼可能增加运动并发症的发生风险，但从该药能迅速、明显地改善运动症状，恢复其工作能力的角度，可考虑小剂量使用多巴丝肼。对于多巴胺受体激动剂，国外有多项临床研究显示其可以延迟运动并发症的发生。然而，多巴胺受体激动剂使用多年后的疗效会减退，需要加用左旋多巴治疗，长期治疗后会出现“追赶效应”，运动并发症的发生率并没有明显差别。由此可见，早期小剂量使用左旋多巴，中晚期将左旋多巴作为基础药物，联合其他机制的抗帕金森病药物，能够全面改善患者生活质量，延长患者生命，尤其适合有认知障碍的、工作需求高的以及需要优化控制运动症状的帕金森病患者。孙圣刚教授帕金森病的治疗方法很多，我认为，至少在帕金森病的早期，应以药物治疗为主。在选择药物方面，需综合考虑患者年龄、工作状态、经济状况、医保等因素，且须坚持一个原则，即在改善症状的前提下，尽可能减少运动并发症的发生。对于未来的研究重点，我认为在非运动症状方面，例如顽固性失眠、便秘、胃肠功能障碍等各个方面，若能从中医药角度进行相关研究，或许